底物控制的有机催化发散性环化反应：γ,γ'-亚烷基茚满-1,3-二酮与烯醛的反应

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Substrate-Controlled Organocatalytic Divergent Annulations of γ, γ’-Alkylidene Indane-1,3-Diones With Enals

　　

研究人员发展了一种基于底物依赖的区域和立体控制的发散性有机催化乙烯基logous迈克尔加成/环化级联反应，该反应以γ,γ'-亚烷基茚满-1,3-二酮与烯醛为底物，采用二级胺作为催化剂。这些方法能够以高选择性合成手性5-芳基环己烯酮衍生物（5）、双环[3.3.1]缩醛稠合茚满-1,3-二酮（6）及螺茚满-1,3-二酮（7）。研究人员提出了形成这些茚满-1,3-二酮衍生物的可能催化路径，并通过密度泛函理论（DFT）计算阐明并支持了有机催化剂如何活化二乙基取代的茚满-1,3-二酮（3）与烯醛（2），以及如何通过非凡的有机催化乙烯基logous迈克尔加成/双氧杂狄尔斯-阿尔德（dual-oxa Diels–Alder）机制获得化合物6。

该项研究聚焦于有机合成化学中一个核心课题：如何从廉价易得的起始原料出发，定向合成结构多样的化合物。发散性合成（divergent synthesis）是获取多种结构复杂分子的有效策略，对于构建药物筛选与发现所需的分子库至关重要。尽管通过调控催化剂、配体或其他参数实现发散性合成已取得丰硕成果，但在相似催化条件下将结构相近的起始原料转化为骨架迥异产物的可切换修饰策略研究较少，仍是该领域面临的重大挑战。茚满-1,3-二酮衍生物在医药、生物技术、农业及工业领域具有重要应用价值。2016年以来，研究人员陆续报道了亚烷基茚满-1,3-二酮的催化应用，但二烷基取代的茚满-1,3-二酮因理论上具有两个反应性γ位点，其系统性研究尚属空白，这类乙烯基logous前亲核试剂（pronucleophiles）预期将展现出比单烷基取代前亲核试剂更为广泛的反应活性。基于此，研究人员设想通过调控茚满-1,3-二酮底物上的不同二烷基取代基，引导其与烯醛发生差异化反应路径，从而发散性地构建手性5-芳基环己烯酮衍生物（5）、双环[3.3.1]缩醛稠合茚满-1,3-二酮（6）及螺茚满-1,3-二酮（7）三类骨架结构，相关成果发表于《Advanced Synthesis & Catalysis》。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：以二级胺作为有机催化剂进行反应条件优化；利用手性高效液相色谱（chiral HPLC）测定对映体过量值（ee）和核磁共振（NMR）分析测定非对映体比例（dr）；通过单晶X射线衍射分析确定产物的绝对构型；以及运用密度泛函理论（DFT）计算进行反应机理的理论研究。

研究结果部分主要包括以下内容。反应条件优化与筛选：研究人员分别以二甲基取代茚满-1,3-二酮（1）、二乙基取代茚满-1,3-二酮（3a）和环己基亚烷基茚满-1,3-二酮（4a）为模型底物，系统筛选了多种二级胺催化剂、溶剂、温度及添加剂等反应条件。对于路径a，最终确定以催化剂C3（10 mol%）在二氯甲烷中-20°C反应16小时，再经硅胶处理获得最优条件；对于路径b，采用催化剂C6（10 mol%）与3,4-二硝基苯甲酸（10 mol%）在1,2-二氯乙烷中25°C反应48小时为最优条件；对于路径c，采用L-脯氨酸（20 mol%）与DABCO（20 mol%）在1,4-二噁烷/水体系中25°C反应12小时为最优条件。

5-芳基环己烯酮衍生物5的合成与底物范围：在优化条件下，研究人员系统考察了二甲基取代茚满-1,3-二酮1与各类烯醛2的反应适用范围。芳基取代烯醛无论带有给电子基团还是吸电子基团，无论位于邻位、间位还是对位，均能顺利反应，以中等至良好的产率（30%–67%）和优异的对映选择性（97%–99% ee）获得产物5b–5l。杂环和多环芳基烯醛如2-萘基、2-噻吩基和胡椒醛衍生的烯醛也得到良好兼容性，产物5m–5o的ee值达98%–99%。值得注意的是，烷基取代烯醛未能给出目标产物。

双环[3.3.1]缩醛稠合茚满-1,3-二酮6的合成与底物范围：对于二乙基取代茚满-1,3-二酮3与烯醛的反应，研究人员发现邻位甲氧基取代苯基烯醛对反应影响较小，而强吸电子硝基取代则显著抑制反应活性，需升温至50°C才可获得中等产率和ee值。间位卤素取代产物6d–6g的对映选择性良好（85%–90% ee），而甲基取代则降低立体选择性至57% ee。对位取代芳基烯醛普遍给出良好至优异的产率（55%–85%）和较高的对映选择性（84%–92% ee）。2-萘基、2-噻吩基和胡椒醛衍生的烯醛同样兼容，产物6p–6r的产率为75%–80%，ee值为83%–86%。对于茚满-1,3-二酮底物3的范围，5,6-二氯取代增强了亲核试剂的酸性和反应活性，产物6t的ee值高达97%；苯并稠合衍生物6u–6w也表现良好。然而，5,6-二甲氧基取代因显著降低前亲核试剂酸性而完全阻碍了反应。烷基烯醛、二烯醛及二丙基取代的茚满-1,3-二酮则因形成复杂混合物而难以分离。产物6w的绝对构型经单晶X射线衍射确定为(2R, 4R, 5S, 6R)。

螺茚满-1,3-二酮7的合成与底物范围：研究人员考察了环烷基亚烷基茚满-1,3-二酮4与烯醛的反应。五、七、八元环底物均可发生转化，但随着环尺寸增大，非对映选择性显著下降。环己烷4位引入杂原子（O、NBoc、S）对产率和选择性几乎无影响。4位带有前手性中心的底物经去对称化反应以单一非对映异构体（>20:1 dr）和优异产率（99%）获得产物7h和7i，同时构建额外手性中心。对于烯醛范围，各类芳基取代烯醛、2-萘基、2-噻吩基及烷基取代烯醛大多兼容，产物7i–7u具有高产率和优异的非对映选择性。仅少数底物如邻甲氧基苯基、2-萘基和对硝基苯基烯醛对dr值有中等程度影响。

产物的合成转化与应用：研究人员进一步探索了茚满-1,3-二酮衍生物的合成应用价值。富含对映体的环己烯酮5a和5g可在布朗斯特碱催化下与2,3-二氧代吡咯烷8发生形式[4+2]环化反应，以优异产率（96%–99%）和立体选择性（97%–99% ee，>20:1 dr）获得前所未有的[2]双环辛烷衍生物9。产物9d的绝对构型经X射线晶体学分析确定为(3R, 5R, 6R, 7S, 8R)，由此可推定5的绝对构型为R构型。此外，对醇7q进行苯甲酰化保护获得苯甲酸酯10（97%产率），以便通过X射线晶体学严格确定其相对构型。

反应机理研究：基于实验结果和先前研究，研究人员提出了茚满-1,3-二酮1和4a与烯醛2a发生环化反应的合理机制。反应首先由烯醛2a与催化剂生成α,β-不饱和亚胺离子（iminium ion）A，碱去质子化茚满-1,3-二酮1或4a的γ位碳，原位形成乙烯基logous二烯醇盐（dienolate）物种。该二烯醇盐对亚胺离子A进行乙烯基logous迈克尔加成，经烯胺中间体B水解生成醛C，再经碱介导的γ'位碳去质子化生成含醛基的二烯醇盐D，最终经分子内羟醛缩合得到环己烯酮衍生物5a。对于螺环己烯醇7a的形成，由4a生成的二烯醇盐进行乙烯基logous迈克尔加成后经烯胺中间体E水解得醛F，碱去质子化γ'位碳形成二烯醇盐G，随后发生分子内羟醛反应于茚满-1,3-二酮的α位碳，最终生成螺环己烯醇7a。

对于二乙基取代茚满-1,3-二酮衍生物的反应，实验上未观察到γ,α-乙烯基logous迈克尔/羟醛级联产物如7，而是优先发生串联乙烯基logous迈克尔加成/双氧杂狄尔斯-阿尔德过程。研究人员通过DFT计算深入探究了这一显著化学选择性的起源。计算表明，反应经由肉桂醛（2a）与二级胺催化剂C6缩合生成高活性亚胺物种启动，随后发生对映选择性的迈克尔加成。四种可能的面部进攻路径中，实验观测到的对映体过渡态（ETs1）比竞争路径（ETs1'）能量低3.3 kcal·mol^-1，与实验观测的对映选择性（90% ee，约对应2.4 kcal·mol^-1）高度吻合。这一能量优势源于催化剂骨架与亲核试剂之间的空间排斥最小化，以及优势过渡态中存在的有利非共价相互作用。

随后的乙烯基logous迈克尔加成及烯胺中间体水解后，形成与胺催化剂结合的中性醛物种稳定中间体Eint3（ΔG ≈ –9.5 kcal·mol^-1）。该中间体作为分支点通向两种竞争的分子内环化路径。直接协同的分子内双氧杂狄尔斯-阿尔德环加成（Eint3 → ETs4 → 6a）在无催化活化条件下活化能垒过高（ΔG^? ≈ 22 kcal·mol^-1），动力学不利。相反，在催化剂辅助的双氧杂狄尔斯-阿尔德路径（Eint4 → ETs2 → 6a）中，醛中间体通过质子化胺催化剂的氢键和弱布朗斯特酸相互作用得以稳定和活化，使分子内环加成的总活化自由能约为17.3 kcal·mol^-1。而备选的γ,γ'-乙烯基logous迈克尔/羟醛缩合路径虽其固有能垒较低，但因涉及额外的去质子化步骤且需访问稳定性较差的中间体，总体自由能景观却有利于产物6a的形成。催化剂与底物间的氢键相互作用有效稳定了醛中间体并降低了其自由能，从而驱动反应趋向催化剂辅助的双氧杂狄尔斯-阿尔德环加成路径，这为实验上6a的优势生成及5E的检测不到提供了合理解释。

对于二甲基取代茚满-1,3-二酮体系，DFT计算揭示了不同的反应图景。该体系中因可及的面进攻路径减少，初始对映选择性迈克尔加成步骤得以简化。形成后迈克尔烯胺中间体并水解为醛物种后，反应分化为竞争的环化路径。与二乙基体系不同，该反应不含布朗斯特酸添加剂，催化剂无法提供额外的氢键稳定化，因此未能搜寻到催化剂辅助的双氧杂狄尔斯-阿尔德路径，仅发现能垒相对较高的无催化剂分子内狄尔斯-阿尔德过渡态。相反，备选的乙烯基logous迈克尔/羟醛路径经由二级胺催化剂去质子化启动，随后发生分子内羟醛加成，存在α位攻击（MTs3'）和γ'位攻击（MTs3）两个竞争过渡态。计算表明γ'位攻击路径的活化能垒更低，与实验观测的γ'位选择性环化一致。两个动力学可及的羟醛过渡结构的存在，加之双氧杂狄尔斯-阿尔德路径缺乏特定的催化剂介导稳定化，使得γ,γ'-乙烯基logous迈克尔/羟醛环化在该体系中更为有利。

结论部分翻译如下：总之，研究人员发展了一种基于底物依赖的区域和立体控制的发散性有机催化乙烯基logous迈克尔加成/环化级联反应，该反应以γ,γ'-亚烷基茚满-1,3-二酮与烯醛为底物，采用二级胺作为催化剂。此反应可分为三条路线：第一条路线涉及二甲基取代茚满-1,3-二酮1a与烯醛2的反应，形成手性5-芳基环己烯酮衍生物5；第二条路线为二乙基取代茚满-1,3-二酮3与烯醛2的反应，生成双环[3.3.1]缩醛稠合茚满-1,3-二酮6；第三条路线为环烷基亚烷基茚满-1,3-二酮4与烯醛2的反应，产生螺茚满-1,3-二酮7。研究人员提出了形成5和7的合理催化路径，并通过DFT计算阐明了有机催化剂如何活化二乙基取代茚满-1,3-二酮3和烯醛2，引导反应经由非凡的乙烯基logous迈克尔加成/双氧杂狄尔斯-阿尔德路径获得6。