成人孤独症谱系障碍脑形态计量学与心理测评指标及能量-代谢生物标志物的关联研究

《Autism Research》：Linking Brain Morphometry to Psychometric Measures and Energy-Metabolic Biomarkers in Adults With Autism Spectrum Disorder

　　

摘要：孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）与神经发育差异及代谢改变相关，但成人ASD中脑形态计量学、线粒体及能量代谢生物标志物与孤独症特质三者间的关系仍不清楚。本研究探讨成人ASD患者中脑结构、心理测评指标及中枢与外周代谢生物标志物之间的关联。研究人员对145名成人（74例ASD、71名健康对照CON）采用3特斯拉高分辨率MRI评估皮质厚度（Cortical Thickness, CT）、皮层下及全脑体积；以后扣带回乳酸＋苏氨酸（Lac+）峰——通过质子磁共振波谱（proton-Magnetic Resonance Spectroscopy, 1H-MRS）定量——作为中枢能量代谢指标；检测线粒体功能与能量代谢生物标志物（包括乳酸、丙酮酸、肌酸激酶及多种酰基肉碱Acylcarnitines）；心理测评涵盖ASD及注意缺陷/多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）症状严重程度及其他精神共病。采用稳健统计方法评估组间差异及相关性，并校正年龄、性别、图像质量及总颅内体积（Total Intracranial Volume, TIV）。结果显示：成人ASD组双侧尾状核（Caudate Nucleus）体积显著大于CON组；ASD组内，童年期ADHD症状越严重，多个额叶及颞叶区皮质厚度越低。代谢标志物中，酰基肉碱C5:1与右侧岛叶皮质厚度呈正相关，C18:1-OH和C18:2水平与尾状核体积呈正相关。尾状核体积不仅与ASD诊断相关，也与特定外周能量代谢血液标志物（特定酰基肉碱）相关；皮质厚度改变与酰基肉碱水平相关，且与共患ADHD症状关系更为密切。本研究首次报道ASD中线粒体及能量代谢生物标志物与神经解剖改变存在关联，值得进一步探究。

论文解读：成人孤独症谱系障碍脑形态计量学与能量-代谢生物标志物及心理测评指标的关联研究

该研究发表于《Autism Research》。目前关于孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）的研究虽已发现神经发育差异及能量代谢异常，但成人ASD中脑结构形态（脑形态计量学）、外周与中枢能量代谢生物标志物及孤独症与共患注意缺陷/多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）特质三者间的交互关系尚不明确。既往结构神经影像研究发现ASD存在全脑及局部脑区测量差异（如白质体积、皮质厚度Cortical Thickness, CT、皮层下体积Subcortical Volume, SV），但成人研究结果不一致，且不清楚这些差异反映的是核心孤独症特质还是受共患病影响。近年证据表明线粒体功能障碍、能量代谢缺陷及酰基肉碱（Acylcarnitine）谱异常参与ASD病理生理过程，跨疾病研究提示生物能标志物可与灰质体积及CT共变，但在成人ASD中此关系尚未阐明。因此，研究人员开展此项研究，旨在整合外周血能量代謝标志物、中枢脑乳酸波谱及心理测评，探究其与成人ASD脑形态计量学指标的关联，以揭示代谢—脑结构—症状表型的潜在联系。

主要关键技术方法：

研究人员招募74例符合DSM-5/ICD-10诊断的成人ASD患者及71名社区健康对照（CON），经严格排除标准筛选。采集高分辨率3T T1加权结构像（MPRAGE序列），使用CAT12工具包计算全脑体积（GV）与DKT40图谱各脑区CT，使用FreeSurfer 7.2.0自动分割皮层下体积（含双侧尾状核Caudate Nucleus、杏仁核、海马、丘脑等）。采用MEGA-semiLASER ¹H-MRS于后扣带回测定乳酸＋苏氨酸联合信号（Lac⁺）。空腹采血检测能量代谢指标（乳酸、丙酮酸、肌酸激酶、游离肉碱及包括C3、C5:1、C18:1-OH、C18:2在内的酰基肉碱面板）。心理测评含ASD特质（自闭症谱系商数Autism Spectrum Quotient, AQ；共情商数Empathy Quotient, EQ；社交反应量表Social Responsiveness Scale-2, SRS-2）、童年ADHD回顾性症状（Wender Utah Rating Scale, WURS-k）及抑郁症状（Beck Depression Inventory-II, BDI-II）。以Boruta算法筛选混杂协变量（年龄、性别、体质指数BMI、总颅内体积Total Intracranial Volume, TIV、图像质量评分Image Quality Rating, IQR），采用稳健线性回归校正后，使用Yuen's t检验进行组间比较，Spearman相关分析考察形态—代谢—心理测评关联，False Discovery Rate（FDR）校正多重比较，并做药物校正与离群值敏感性分析。

研究结果

3.1 样本特征（Sample Characteristics）

ASD组与CON组在性别、BMI及晶体智力（MWT-B测查IQ）上无差异，ASD组年龄略大（p＝0.022）；ASD组AQ、EQ、SRS-2、WURS-k及BDI-II评分均显著高于CON（p＜0.001）；部分ASD参与者服用精神类药物（SSRIs/SNRIs 22%、其他抗抑郁药22%、非典型抗精神病药9.5%等），CON组无用药。CAT12图像质量两组可比。

3.2 脑形态计量学的组间比较（Between-Group Comparisons in Brain Morphometry）

校正TIV后，全脑相对灰质、白质、脑脊液及小脑体积两组无显著差异。未校正前ASD组左侧额极、三角部额下回、双侧扣带回峡部及右侧前扣带回嘴侧CT较大，双侧尾状核体积较大；FDR校正后仅双侧尾状核体积在ASD组显著增大（左尾状核校正p＝0.042，Cohen's d＝0.358；右尾状核校正p＝0.038，d＝0.404），其余皮层及皮下结构组间差异无统计学意义。

3.3 心理测评与脑形态计量学（Psychometry and Brain Morphometry）

全脑体积与心理测评无显著相关。ASD组内，童年期ADHD症状评分（WURS-k）与多脑区CT呈显著负相关——涉及左侧尾侧中额回、岛叶、颞中回、额下回岛盖部/眶部/三角部、后扣带回、中央前回、楔前叶、背侧额上回，及右侧尾侧中额回、下顶叶、岛盖部额下回、三角部额下回、中央前回、缘上回（FDR校正后均p＜0.05，r值－0.30至－0.40）。ASD特质评分（AQ、EQ、SRS-2）及BDI-II与CT或SV无显著相关；合并两组分析亦无显著关联。

3.4 代谢标志物（血液与MRS）与脑形态计量学（Metabolic Markers (Blood and MRS) and Brain Morphometry）

ASD组内，丙酰肉碱（C3, Propionylcarnitine）与总颅内体积（TIV）呈负相关（r＝－0.33, p＝0.005，FDR校正显著）。酰基肉碱C5:1（Tiglylcarnitine）与右侧岛叶CT正相关（r＝0.40, p＝0.001，FDR校正显著）。C18:1-OH（3-Hydroxy-oleylcarnitine）与左侧尾状核体积（r＝0.34, p＝0.004）及右侧丘脑体积（r＝0.33, p＝0.005）正相关；C18:2（Octadecadienylcarnitine）与左侧（r＝0.34, p＝0.004）及右侧（r＝0.32, p＝0.006）尾状核体积正相关（均FDR校正显著）。后扣带回Lac⁺两组无差异，且与任何形态学指标无显著相关。上述酰基肉碱—形态关联在CON组均未出现。

3.5 精神药物的影响（Influence of Psychotropic Medication）

调整抗抑郁药或兴奋剂后，WURS-k与CT的负相关模式基本保持不变；调整抗精神病药后该相关不再显著（可能由于服用抗精神病药的ASD亚组WURS-k分更高，校正时移除相关变异）。调整抗抑郁药或兴奋剂时，灰质/TIV比值组间差异趋近显著，提示药物可能影响全局灰质体积评估。

3.6 敏感性分析（Sensitivity Analysis）

剔除修正z分数｜z｜＞3.5的离群值后，主要相关性结果保持一致。

讨论与结论总结

研究人员讨论指出，成人ASD全脑体积与对照无差异，符合既往成人研究；只有双侧尾状核体积显著增大，呼应前人关于尾状核 enlargement 与重复刻板行为关联的报道。ASD核心症状严重度与脑形态无显著相关，但童年期ADHD症状严重度可预测广泛皮层变薄，支持ADHD特质（而非核心孤独症特质）在ASD脑形态变异中贡献更大，反映ADHD相关皮层成熟延迟或突触修剪异常，但抗精神病药校正后该关联消失提示药物潜在混淆作用需谨慎解读。代谢方面，特定长链酰基肉碱（C5:1、C18:1-OH、C18:2）与右侧岛叶CT及尾状核/丘脑体积正相关，首次在成人ASD中将外周能量—线粒体代谢标志物与局部脑结构改变直接关联，提示脂肪酸β-氧化及线粒体功能参与ASD神经解剖表型塑造；C3与TIV负相关或为全身代谢—脑发育交互线索。中枢Lac⁺未见组间差或与关联，可能与样本异质及单 voxelMRS局限有关。

论文结论部分翻译：

本研究通过对成人ASD脑形态计量学、心理测评及代谢生物标志物的整合分析，推进了对ASD脑结构与代谢改变的理解。与既往研究一致，本成人样本中全脑相对体积与对照无差异，而区域特异性差异——尤以尾状核增大——在成人ASD中仍具意义。童年期ADHD症状与皮质厚度的负相关性强调在ASD研究中评估共患特质的重要性。此外，代谢生物标志物（尤酰基肉碱）与脑结构的关联提示潜在神经生物学联系值得深入探索。未来研究应采用纵向设计及更大规模、控制营养摄入的队列，以进一步阐明ASD中脑形态、线粒体及能量代谢生物标志物与神经发育特质间的复杂交互作用。