自发早产与远期心血管死亡风险的关系：关联登记队列研究

《BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology》：Spontaneous Preterm Birth and Subsequent Cardiovascular Mortality: Linked Registry Cohort Study

　　

目的　探讨有自发性早产（spontaneous preterm birth, sPTB）史女性的心血管死亡（cardiovascular mortality, CVM）风险。设计　基于人群的队列研究。地点　荷兰。研究对象　通过国家医院出生登记处与国家死亡登记处数据关联，纳入1995—2015年初产女性并追踪至2017年。方法与主要观察指标　分析所有类型早产及除外妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy, HDP）和/或胎儿生长受限（fetal growth restriction, FGR）定义的sPTB女性的CVM，并对孕龄＜32周sPTB行亚组分析。结果　共1 166 476名女性，早产率9.4％（n＝109 935），sPTB率6.4％（n＝74 722），中位随访11.3年（IQR 6.1–16.4）。任意类型早产及sPTB女性CVM风险均高于足月产女性（n＝137；校正风险比[aHR] 1.94；95％ CI 1.61–2.33 及 n＝48；aHR 1.38，95％ CI 1.02–1.87）。孕22+0–31+6周sPTB者CVM风险最高（n＝13；aHR 3.19；95％ CI 1.84–5.56）。结论　sPTB史尤其早发型（＜32周）与远期CVM风险升高相关，推测部分血管介导型sPTB可反映潜在心血管系统受损。

论文解读：《Spontaneous Preterm Birth and Subsequent Cardiovascular Mortality: Linked Registry Cohort Study》发表于《BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology》

一、研究背景与立题依据

早产（preterm birth, PTB）指出生前妊娠未满37⁺⁰周（＜259天）的分娩，全球发生率约10%。PTB分为医源性（indicated PTB，常因妊娠期高血压疾病[hypertensive disorders of pregnancy, HDP]或胎儿生长受限[fetal growth restriction, FGR]需提前终止妊娠）与自发性早产（spontaneous PTB, sPTB，即胎膜早破或自然临产发动的早产）。心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是西方女性发病与死亡的首要原因，已有证据显示HDP、FGR等不良妊娠结局是女性远期CVD的重要预测因子。既往部分研究发现PTB整体与CVD风险升高有关，但少有研究严格排除HDP/FGR影响、单独评估sPTB与心血管死亡（cardiovascular mortality, CVM）的关系，且极早产sPTB是否带来更高CVM风险尚无定论。"妊娠应激试验"假说认为，妊娠可暴露潜在的母体血管内皮功能缺陷——部分sPTB胎盘也存在母体血管灌注不良（maternal vascular malperfusion, MVM），提示sPTB可能同样是隐匿性心血管风险的早期标志。因此本研究旨在明确：①首次分娩为sPTB（排除HDP/FGR）的女性是否远期CVM风险升高；②该风险是否随sPTB孕龄（gestational age, GA）不同而异。

二、主要研究方法概要

研究人员利用荷兰全国围产期登记库（Dutch Perinatal Registry, LVR2医院分娩登记）与国家统计局（CBS）死亡登记库进行个体水平数据关联，纳入1995—2015年初产单胎活产且新生儿无先天性畸形女性，剔除关联失败者，最终1 166 476人进入分析。sPTB定义为GA＜37周且孕期无HDP及FGR（出生体重≥第10百分位）。按暴露分三组：足月产无HDP/FGR（参照组）、sPTB 32⁺⁰–36⁺⁶周、sPTB 22⁺⁰–31⁺⁶周。主要终点为CVM（ICD?10: I00–I99）。采用Cox比例风险模型计算风险比（HR），调整初产年龄，中位随访至2017年或死亡。敏感性分析含E?value估算未测量混杂影响。

三、研究结果

3.1 Baseline Characteristics（基线特征）

初产女性中PTB占9.4％（109 935/1 166 476），剔除HDP/FGR后sPTB占6.4％（74 722/1 166 476）。sPTB组初产平均年龄略低于足月组（28.7岁 vs 28.9岁），平均出生体重较低，男婴比例稍高，舒张期血压均值较低（已排除HDP）。中位随访11.3年（IQR 6.1–16.4）。

3.2 Cardiovascular Mortality in All PTB（所有PTB的心血管死亡率）

任意类型PTB女性CVM风险高于足月产女性（死亡例数PTB组137例 vs 足月组658例；HR 1.94；95％ CI 1.61–2.33；p＜0.0001）。

3.3 Cardiovascular Mortality in Spontaneous PTB（自发性早产的心血管死亡率）

排除HDP/FGR后，sPTB组48例CVM死亡，足月无HDP/FGR组337例。sPTB整体CVM风险高于参照组（aHR 1.38；95％ CI 1.02–1.87；p＝0.04）。分层显示：sPTB 32⁺⁰–36⁺⁶周组aHR 1.14（95％ CI 0.80–1.61；p＝0.47），与足月组无统计学差异；sPTB 22⁺⁰–31⁺⁶周组13例CVM死亡，aHR 3.19（95％ CI 1.84–5.56；p＜0.001），风险显著升高。CVM死因以脑血管与缺血性心脏病最常见。

四、讨论与结论翻译

研究人员指出，首次妊娠sPTB（除外HDP/FGR）女性远期CVM风险升高（aHR 1.38），但该升高主要由＜32周早发型sPTB驱动（aHR 3.19），晚期sPTB（32–36⁺⁶周）未见显著增加。这与"妊娠应激试验"假说及sPTB中存在MVM胎盘病理亚群的观点相符——血管介导型sPTB可能揭示潜在内皮功能障碍，极早产本身也提示更早的母体心血管失代偿。本研局限性含仅校正 maternal age、缺乏生活方式及社会经济等混杂因素（E?value＝5.83提示需强混杂方可解释早发型关联）、早发型sPTB死亡事件数少（n＝13）及部分基层分娩未录入。尽管如此，研究提示有早发型sPTB史女性或可被视为心血管高危筛查人群，建议远期行CVD风险评估。

结论（Conclusion原文意译）： 有自发性早产史的初产女性心血管死亡风险升高约1.4倍；其中孕龄不足32周的自发性早产女性，心血管死亡风险升高逾3倍。此类自发性早产中可能存在胎盘母体血管灌注不良的血管介导亚型，该亚型女性远期心血管疾病风险更高。从临床角度，有早发型自发性早产史女性应提高心血管健康意识并考虑后期行心血管风险筛查。未来需针对自发性早产人群开展前瞻性长期随访研究以进一步验证。