阐明免疫细胞介导的血代谢物与重度抑郁症之间的因果通路：一项中介孟德尔随机化分析

《Brain and Behavior》：Elucidating Immune Cell Mediated Causal Pathways Linking Blood Metabolites to Major Depressive Disorder: A Mediation Mendelian Randomization Analysis

　　

摘要

背景：代谢和免疫改变在重度抑郁症（MDD）患者中已有报道，但将这些变化与MDD联系起来的生物学通路仍不完全清楚。本研究旨在检验血代谢物与MDD风险之间的关联，探究免疫细胞的中介作用，并探索其因果关系。

方法：研究人员分析了1400种循环代谢物和731种免疫细胞性状的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计资料，以及包含135458例病例和344901例对照的MDD GWAS数据，这些数据均来自GWAS Catalog和精神病遗传学联盟。使用七种孟德尔随机化（MR）方法估计每种代谢物对MDD的因果效应：逆方差加权法（IVW）、MR-Egger法、加权中位数法（Weighted Median）、去偏逆方差加权法（dIVW）、贝叶斯加权MR法（BWMR）、孟德尔随机化稳健调整轮廓评分法（MR-RAPS）以及约束最大似然与模型平均法（cML-MA）。使用孟德尔随机化多效性残差和离群值法（MR-PRESSO）、RadialMR和MR-Egger截距评估水平多效性，而Cochran's Q统计量和留一法分析评估异质性和敏感性。最后，基于MR的中介分析量化了免疫细胞性状中介代谢物-MDD关联的程度。

结果：MR分析提供了与10种代谢物潜在因果效应一致的证据，包括1-(1-烯基-硬脂酰)-2-亚油酰-GPE、2-亚油酰甘油、犬尿氨酸、亚精胺与组氨酸比值、1-亚油酰甘油、4-乙烯基愈创木酚硫酸盐、多巴胺4-硫酸盐、N-乙酰-天冬氨酰-谷氨酸、鞘磷脂以及牛磺酸与谷氨酸比值与MDD。中介分析确定了三种免疫细胞介导的通路：CD8dim T细胞介导了2-亚油酰甘油对MDD风险效应的5%；嗜碱性粒细胞上的CD11b表达介导了多巴胺4-硫酸盐对MDD风险效应的19%；静止调节性CD4 T细胞上的CD4表达介导了亚精胺与组氨酸比值对MDD风险效应的14%。

结论：研究结果表明特定代谢物可能通过免疫相关通路影响MDD风险。

论文解读文章

研究背景：重度抑郁症（MDD）是一种全球发病率约4.7%的精神疾病，影响约3亿人，是致残的主要原因，且约三分之一的患者对常规抗抑郁药耐药。大量研究报道MDD患者存在显著代谢失调，包括脂质代谢（如多不饱和脂肪酸下调）和氨基酸代谢（如γ-氨基丁酸、多巴胺、犬尿氨酸等）紊乱；同时，MDD也涉及中枢神经与免疫系统的双向信号激活，表现为中央小胶质细胞激活及外周免疫细胞比例改变，如CD4⁺ T细胞减少、调节性T细胞和CD8⁺ T细胞增多。代谢物与免疫细胞功能密切相关：脂质介质可直接影响T细胞分化，氨基酸对T细胞活化至关重要。然而，代谢物、免疫细胞与MDD之间的复杂因果通路尚不明确，尤其是免疫细胞是否中介代谢物对MDD风险的影响。为此，研究人员利用孟德尔随机化（MR）方法探究循环代谢物对MDD的因果效应，并检验免疫细胞性状的中介作用。

研究人员开展的研究：本研究采用两步MR框架。首先评估每种循环代谢物对MDD的总效应；其次检验免疫细胞性状对MDD的因果效应；最后对满足条件的代谢物-免疫-MDD三联体进行两步MR中介分析，量化中介比例。数据来源于公开GWAS汇总统计量：代谢物GWAS包含8299名欧洲祖先个体，检测1091种血代谢物和309种代谢物比值；免疫细胞GWAS来自3757名撒丁岛个体，评估731种免疫性状；MDD GWAS包含135458例病例和344901例对照。暴露和工具变量选取以p < 5 × 10^-6为阈值，剔除连锁不平衡（r² > 0.001，窗口10000 kb），并计算F统计量（均>10）以排除弱工具变量偏倚。主要MR分析方法包括逆方差加权法（IVW）、MR-Egger、加权中位数、去偏逆方差加权法（dIVW）、贝叶斯加权MR（BWMR）、稳健调整轮廓评分法（MR-RAPS）以及约束最大似然与模型平均法（cML-MA）。多效性评估使用MR-PRESSO、RadialMR和MR-Egger截距，异质性和敏感性分别通过Cochran's Q和留一法分析。中介效应估计采用Delta法，以IVW结果为主，经FDR校正后确定稳健关联。

研究结果：

3.1 MR研究

3.1.1 代谢物与MDD的关联

通过IVW分析并经FDR校正后，发现10种代谢物与MDD显著相关。其中4种增加MDD风险：1-(1-烯基-硬脂酰)-2-亚油酰-GPE（OR=1.116）、2-亚油酰甘油（OR=1.075）、犬尿氨酸（OR=1.061）和亚精胺与组氨酸比值（OR=1.164）；6种降低MDD风险：1-亚油酰甘油（OR=0.97）、4-乙烯基愈创木酚硫酸盐（OR=0.944）、多巴胺4-硫酸盐（OR=0.921）、N-乙酰-天冬氨酰-谷氨酸（OR=0.964）、鞘磷脂（OR=0.924）以及牛磺酸与谷氨酸比值（OR=0.888）。多种敏感性分析方法（MR-Egger、加权中位数、dIVW、BWMR、MR-RAPS、cML-MA）均保持效应方向一致，且未检测到显著异质或多效性。

3.1.2 免疫细胞与MDD的关联

类似地，经FDR校正后，7种免疫细胞与MDD显著相关：其中CD64在CD14⁺ CD16^-单核细胞上的表达（OR=1.02）和CD8dim T细胞绝对计数（OR=1.05）增加MDD风险；而嗜碱性粒细胞上CD11b表达（OR=0.97）、IgD^- CD38^- B细胞上CD25表达（OR=0.968）、静止调节性CD4 T细胞上CD4表达（OR=0.938）、未成熟髓系抑制细胞上CD45表达（OR=0.99）以及HLA DR⁺ T细胞占T细胞百分比（OR=0.971）降低MDD风险。敏感性分析同样支持效应方向一致，无显著多效或异质。

3.2 中介MR

基于上述结果，保留4个代谢物-免疫细胞对。中介分析发现三条显著中介通路：CD8dim T细胞绝对计数中介了2-亚油酰甘油对MDD风险效应的5%（中介效应0.00416，p=0.032）；嗜碱性粒细胞上CD11b表达中介了多巴胺4-硫酸盐对MDD风险效应的19%（中介效应0.007912，p=0.047）；静止调节性CD4 T细胞上CD4表达中介了亚精胺与组氨酸比值对MDD风险效应的14%（中介效应0.020625，p=0.024）。而N-乙酰-天冬氨酰-谷氨酸通过静止调节性CD4 T细胞上CD4的中介未达显著性（p=0.084）。

讨论与结论

讨论部分指出：2-亚油酰甘油作为花生四烯酸甘油酯的拮抗剂和CB1受体的部分激动剂，可能通过内源性大麻素系统调节炎症因子释放，并影响CD8dim T细胞的功能和线粒体活性，从而参与MDD的免疫代谢机制。多巴胺4-硫酸盐作为多巴胺代谢的外周标志物，可能通过嗜碱性粒细胞上CD11b表达反映中枢与外周免疫串扰，且嗜碱性粒细胞相关改变在抑郁症中具有治疗敏感性。亚精胺与组氨酸比值可能通过影响自噬和氧化应激，进而调节调节性T细胞（Treg）功能，导致免疫炎症失衡。这些发现提供了遗传学证据，支持免疫细胞部分中介代谢物对MDD风险的影响，为未来机制和转化研究提供了候选免疫代谢通路。

研究结论翻译：总之，本研究支持特定代谢物与MDD风险之间的潜在因果关联，且特定免疫细胞亚群部分中介这些效应。这些免疫-代谢通路可能有助于筛选未来机制和转化研究的候选生物学通路，但在临床转化前仍需在独立队列中验证并进行机制研究。