综述：咖啡因与头痛：探索多方面关系

《Brain and Behavior》：Caffeine and Headache: Exploring the Multifaceted Relationship

　　

目的：探讨咖啡因与头痛障碍之间的多方面关系，重点关注其作为镇痛剂和潜在触发因素的双重作用，并总结其抗伤害感受效应（anti-nociceptive effects）的机制。方法：本叙述性综述综合了来自实验、临床和流行病学研究的证据，涉及咖啡因的药理作用、其在腺苷受体调节（adenosine receptor modulation）中的作用，以及其对不同头痛类型的影响，包括偏头痛（migraine）、睡眠性头痛（hypnic headache）、后硬膜穿刺头痛（post-dural puncture headache, PDPH）、药物过量性头痛（medication-overuse headache, MOH）和咖啡因戒断性头痛（caffeine-withdrawal headache）。发现：咖啡因通过腺苷受体拮抗作用（adenosine receptor antagonism）、前列腺素抑制（prostaglandin inhibition）、GABA-A调节（GABA-A modulation）和胆碱能促进（cholinergic facilitation）发挥镇痛效应，同时增强非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory medications, NSAIDs）、对乙酰氨基酚（acetaminophen）和阿片类药物（opioids）等镇痛药的疗效。在偏头痛中，咖啡因表现出双重作用，通过对抗腺苷介导的血管舒张和改善药物吸收来缓解发作，但当摄入过量或摄入不规律时，由于镁消耗、利尿和睡眠紊乱等机制，可能触发发作。除偏头痛外，咖啡因在睡眠性头痛和PDPH中显示出治疗益处，但长期使用可能通过神经适应性变化导致MOH。突然停用咖啡因通常会诱发咖啡因戒断性头痛。结论：咖啡因在头痛障碍中发挥复杂作用，既是治疗剂也是潜在触发因素。其效果取决于剂量、时机、个体易感性和头痛亚型。理解这些机制对于指导临床建议和优化咖啡因在头痛管理中的应用至关重要。咖啡因在头痛障碍中发挥复杂作用，既是治疗剂也是潜在触发因素。在偏头痛中，它表现出双重作用，既可缓解也可触发。除偏头痛外，咖啡因在睡眠性头痛、自发性颅内低压（spontaneous intracranial hypotension）和PDPH中显示治疗益处，但长期使用可能加重特发性颅内高压（idiopathic intracranial hypertension）并促进MOH的发生。

1 引言
咖啡因是目前最常摄入的精神活性物质，约80%人群每日消费含咖啡因产品。咖啡因天然存在于咖啡豆、马黛叶、可可豆、茶叶、巧克力、可乐和坚果等多种食物中，也添加于各类药物、膳食补充剂以及软饮料和能量饮料中。咖啡因可提神醒脑、增强注意力并减轻疲劳，但高剂量可能诱发头痛、焦虑、紧张、易怒、恶心、睡眠不佳、震颤和心动过速。咖啡因具有强效镇痛作用，主要源于其对参与伤害感受的腺苷受体（adenosine receptor）的拮抗作用。累积证据表明咖啡因具有辅助效应，可增强多种镇痛药物的镇痛效果。近年来，多项研究探索了咖啡因在头痛中的模棱两可作用：在偏头痛中既有触发作用也有缓解作用；在后硬膜穿刺头痛（PDPH）和睡眠性头痛中，咖啡因及含咖啡因镇痛药被证实有效；但长期摄入咖啡因可能与药物过量性头痛（MOH）的生成机制相关，并增加慢性每日头痛风险及导致偏头痛慢性化。突然停用咖啡因可引发严重头痛，即咖啡因戒断性头痛（caffeine-withdrawal headache）。本文旨在深入探讨咖啡因的抗伤害感受机制并阐明其在不同头痛障碍中的作用。

2 方法
研究人员在PubMed、Scopus和Web of Science中进行了全面的文献检索，关键词组合包括：咖啡因、头痛、偏头痛、睡眠性头痛、PDPH、MOH、特发性颅内高压和咖啡因戒断。检索覆盖截至2025年的所有可用文献，并限于英文文章。纳入标准包括直接探讨咖啡因与头痛障碍关系的实验、临床和流行病学研究。排除标准包括非同行评审来源、缺乏机制或临床意义的病例报告以及关注咖啡因与头痛无关效应的研究。研究首先通过标题和摘要筛选，随后进行全文审查。优先考虑随机对照试验、大型观察性研究、系统综述和荟萃分析，同时纳入提供病理生理学独特见解的机制性和临床前研究。

3 咖啡因与抗伤害感受机制（Anti-Nociceptive Mechanism）
咖啡因最明确的分子功能是调节腺苷能信号传导，作为腺苷受体（adenosine receptor）的竞争性拮抗剂。因此，讨论咖啡因在疼痛管理中的作用前需理解腺苷。

3.1 腺苷（Adenosine）与腺苷受体（Adenosine Receptors）
腺苷是一种嘌呤核苷，对众多细胞和分子功能至关重要，包括代谢、细胞信号传导、嘌呤能神经元信号传导和炎症。腺苷抑制中枢和周围神经系统的神经元活动。人体内存在四种腺苷受体（A₁、A_2A、A_2B和A₃），在中枢和周围神经系统中特定区域表达。A₁受体是脑中最常见的腺苷受体，大量存在于新皮层、小脑、海马和背角；A_2A受体更广泛分布于纹状体的突触前和突触后神经末梢；A_2B和A₃受体在大脑中水平较低，后者在海马和小脑中相对丰富。

3.2 腺苷信号传导（Adenosine Signaling）
腺苷信号可呈现促伤害感受（pro-nociceptive）或抗伤害感受（anti-nociceptive）作用，取决于解剖位置（中枢或外周）、疼痛类型（急性或慢性）以及激活的腺苷受体亚型。与G_iα亚基偶联的受体（A₁和A₃）通常具有抗伤害感受作用，而与G_sα亚基偶联的受体（A_2A和A_2B）则具有促伤害感受作用。这些嘌呤能G蛋白偶联受体对腺苷酸环化酶（adenylate cyclase）活性产生不同影响，使腺苷能够调节细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平。

3.3 腺苷的抗伤害感受效应（Antinociceptive Effect）

3.3.1 环磷酸腺苷（cAMP）的抑制
腺苷的抗伤害感受作用主要归因于A₁受体活化。多种A₁受体激动剂在多个临床前疼痛模型中被证实有效。A₁受体通过抑制cAMP，进而抑制蛋白激酶A（PKA）活化，抑制Ca²⁺通道并激活K⁺电流，导致超极化。该受体亚型因其在众多疼痛传导通路中的独特表达而对镇痛反应至关重要。

3.3.2 环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）的抑制
咖啡因的另一个已知作用是抑制PDEs，从而升高胞质cAMP并刺激下游cAMP依赖性机制。此外，咖啡因还抑制cGMP特异性PDEs，通过调节血管平滑肌收缩性引起血管舒张。

3.3.3 GABA-A受体的活性调节
咖啡因可通过苯二氮?结合位点调节GABA-A受体活性。研究发现，咖啡因（1 mg）能显著抑制[³H]地西泮与大鼠大脑皮层细胞膜上GABA_A受体的结合。

3.3.4 中枢胆碱能传递的易化
咖啡因通过抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase）来易化中枢胆碱能传递，从而促进中枢胆碱能镇痛。

3.3.5 前列腺素E（Prostaglandin E）合成的抑制
咖啡因通过抑制环氧化酶-2（COX₂）活性来抑制前列腺素E的合成，后者在发热产生和疼痛传递中发挥关键中枢功能。该机制可解释咖啡因与对乙酰氨基酚或乙酰水杨酸联用时的协同镇痛效应。

4 咖啡因作为辅助镇痛药（Adjuvant Analgesic）
咖啡因被用作辅助镇痛药，与非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗抑郁药和对乙酰氨基酚等多种制剂联用。最初添加咖啡因是为了对抗单纯镇痛药的镇静作用，但后来发现较低剂量的咖啡因即可增强单纯镇痛药的效果。多项临床试验证明，当咖啡因与镇痛药物联用时，可在各类疼痛（如头痛、术后或产后疼痛）中以较低镇痛剂量达到相同镇痛效果。Derry等对19项研究（7238名受试者）的荟萃分析表明，向单纯镇痛药（如布洛芬和对乙酰氨基酚）中添加100–130 mg咖啡因是有益的，且未报告显著副作用。一种可能的解释是咖啡因能增强NSAIDs的吸收或减少其排泄，从而提高其生物利用度；对A_2A和A_2B受体的抑制以及对COX₂活性的抑制被认为是该机制的潜在基础。咖啡因与阿片类药物联用时也显示出有益效果，其增强机制可能涉及内源性阿片肽释放的增加以及去甲肾上腺素能和肾上腺素能系统的参与。

5 咖啡因与偏头痛（Migraine）
咖啡因与偏头痛之间神秘的关系引发了广泛研究兴趣。咖啡因对偏头痛的双重作用——既是触发因素又是缓解因素——使该课题极具吸引力。咖啡因对偏头痛的双向效应机制呈剂量依赖性：低至中等剂量的急性摄入可能发挥缓解作用，而高剂量、长期摄入或戒断则可能触发或加重偏头痛。

5.1 咖啡因作为偏头痛治疗（Migraine Treatment）
腺苷（adenosine）在偏头痛病理生理中起关键作用。偏头痛发作期血浆腺苷水平升高，外源性腺苷可触发头痛发作，腺苷摄取抑制剂双嘧达莫（dipyridamole）可在健康个体中诱发头痛并增加偏头痛患者发作频率和严重程度。咖啡因作为腺苷竞争性拮抗剂，可能通过此机制有效治疗偏头痛。其镇痛机制超越血管收缩作用：咖啡因可抑制白三烯和前列腺素的产生，并增强镇痛药物的吸收（通过促进胃动力，改善偏头痛患者存在的胃排空延迟）。新近证据提示咖啡因可能通过肠脑轴影响肠道菌群组成，调节免疫反应、短链脂肪酸产生和神经递质活性，从而在偏头痛调控中发挥作用，但当前证据受限于样本量小、横断面设计和混杂因素，因果关系尚未明确。

5.2 咖啡因作为偏头痛触发（Migraine Trigger）
咖啡因摄入量与当日偏头痛发生几率之间存在非线性关联。Liao等提出摄入量与发作严重程度呈S形关系，拐点约为97.5 mg/天：低于此值时重度偏头痛风险增加，高于此值则无显著关联。咖啡因通过减少镁重吸收降低镁水平，而镁缺乏在偏头痛诱导中起重要作用。高剂量咖啡因具有急性利尿效应，脱水是偏头痛的可能触发因素。咖啡因对警觉性的增强作用可能通过扰乱睡眠模式诱发偏头痛。咖啡因过量使用是偏头痛慢性化的可改变风险因素之一，而咖啡因戒断则与周末偏头痛发作频率增加有关。Nowaczewska等建议偏头痛患者每日摄入不超过200 mg，尽量保持恒定日摄入量，含咖啡因镇痛药的使用每周不超过两次以避免MOH。值得注意的是，在偏头痛与咖啡因的背景中，需明确区分“触发因素”、“易化因素”、“风险因素”和“关联”，多数研究仅观察到相关性而非因果性，因此咖啡因应被视为潜在易化因素而非确定的触发因素。

6 咖啡因与睡眠性头痛（Hypnic Headache）
睡眠性头痛是一种少见原发性头痛障碍，主要影响50岁以上患者。患者常于睡眠中醒来，出现全颅性头痛，持续超过15分钟，每月发生超过15夜。其病理生理尚未明确，但特征性的昼夜节律提示下丘脑可能参与，有假设认为与褪黑素和5-羟色胺失调有关。由于该类型头痛罕见，治疗主要基于小型病例系列和专家意见。咖啡因对睡眠性头痛的缓解被视为特征性表现之一：咖啡因不仅可缓解发作，还可在睡前给予用于预防。尽管咖啡因通常被认为会干扰睡眠，但其治疗有效性可能反映非促醒的机制，例如通过拮抗腺苷受体来稳定睡眠相关脑区的神经元活动并阻止头痛级联反应。许多患者报告在睡前或发作期间摄入咖啡因可中止或预防头痛，且不显著损害睡眠质量，提示治疗机制涉及特异性神经化学通路调控而不单是促醒作用。

7 咖啡因与后硬膜穿刺头痛（PDPH）
PDPH是腰椎穿刺和脊髓麻醉最常见的副作用，其特征为平卧时疼痛评分降低、直立时升高。其机制为脑脊液漏入硬膜外腔，导致脑脊液容量减少和颅内低压，引起硬膜和颅内结构牵拉；根据Monro-Kellie假说，脑脊液减少诱发代偿性脑血管扩张亦可导致疼痛。咖啡因是治疗PDPH的药物之一，在硬膜外血补片之前使用。静脉注射咖啡因苯甲酸钠（500 mg）可降低PDPH发生率。其镇痛机制可能包括腺苷受体阻断导致脑血管收缩、减少脑血流量和脑血容量，以及通过影响脉络丛钠钾泵活性调节脑脊液生成，从而缓解PDPH。

8 咖啡因与自发性颅内低压（SIH）
咖啡因在SIH管理中起支持性和主要症状性作用。SIH通常由脊髓脑脊液漏导致颅内压降低引起。支持咖啡因获益的证据主要基于其在PDPH中确立的疗效。咖啡因通过腺苷受体拮抗、脑血管收缩、增加脑脊液生成和中枢镇痛效应来对抗SIH中的代偿性脑血管舒张和脑脊液容量减少，从而缓解体位性头痛等症状。临床上，咖啡因常作为轻度或早期病例的初始保守措施，口服剂量200–300 mg，每日2–3次。尽管广泛使用，但其治疗益处通常是暂时的，不解决脑脊液漏的结构性缺陷，因此常作为辅助治疗，直至进行确定性治疗如硬膜外血补片。

9 咖啡因与药物过量性头痛（MOH）
含咖啡因的复方镇痛药与MOH相关，但其机制尚未完全阐明。现有证据表明MOH主要由功能性神经可塑性变化驱动，包括皮层过度兴奋和中枢与外周敏化增强，而非不可逆的结构性脑损伤。慢性咖啡因摄入通过长期拮抗腺苷受体诱导适应性神经功能变化，导致A₁和A_2A受体的代偿性上调和功能敏感性增加。这些适应可能促进谷氨酸能通路等兴奋性神经传递，减少抑制性调制，从而促进皮层过度兴奋——这是头痛慢性化和MOH的关键机制之一。流行病学方面，基于人群的研究肯定了高习惯性咖啡因摄入与慢性每日头痛之间的关系，但无法确定因果关系，可能受反向因果影响（增加咖啡因摄入反映缓解症状的尝试）。综上，慢性咖啡因摄入可能促进易感个体MOH的功能性神经适应性变化，但缺乏直接的纵向或神经影像学证据表明咖啡因诱导的结构性脑改变导致MOH。

10 咖啡因与特发性颅内高压（IIH）
Abdelghaffar等（2025）首次研究了IIH与咖啡因的关系。该研究提供的新证据表明，IIH患者中大量摄入咖啡因（≥400 mg/天）与显著更差的临床特征密切相关。与轻度或不使用咖啡因者相比，重使用者表现出更高的颅内压、更重的头痛负担和更严重的视乳头水肿，需要更高剂量的乙酰唑胺。此外，过量咖啡因摄入与生活质量下降、精神负担增加（抑郁、焦虑、压力）以及更显著的睡眠障碍相关。这些发现全面提示减少咖啡因摄入可能是一种有前景的可调整生活方式干预措施。

11 咖啡因戒断性头痛（Caffeine-Withdrawal Headache）
头痛是突然停用咖啡因的常见症状，其他戒断症状包括疲劳、脑雾、情绪低落、焦虑、易怒和震颤。咖啡因戒断综合征是DSM-5中的临床诊断。ICHD-3的诊断标准为：在规律摄入咖啡因者（>200 mg/天持续两周以上）停用咖啡因后24小时内出现头痛，且摄入100 mg咖啡因后1小时内或完全戒断7天内头痛缓解。Juliano和Griffiths的系统综述估计咖啡因戒断性头痛患病率为24–56%。Magdy等（2023）在斋月禁食第一日调查了755名穆斯林咖啡因消费者，55.5%出现戒断性头痛，但需谨慎解释因可能混杂脱水或低血糖等因素。血管机制是被广泛认可的机制：突然停用咖啡因通过增强腺苷介导的血管舒张增加脑血流速度。头痛多呈弥漫性，但约1/4报告枕部头痛，可能与A₁受体在枕叶皮层的丰富分布有关；约56.3%病例伴有声音恐惧，可能与腺苷信号对耳蜗血流的影响有关。欧洲食品安全局（EFSA）建议以体重标准化衡量每日咖啡因摄入量，Magdy等提出约2 mg/kg体重的日摄入量可作为咖啡因戒断性头痛定义的参考。咖啡因使用障碍（CUD）的严重程度也是决定性因素：重度CUD者腺苷受体上调且对腺苷功能敏感性增强，突然戒断后因腺苷结合增加导致剧烈血管舒张，从而增加头痛发生几率。

12 临床意义与实践建议
从临床角度看，咖啡因对头痛障碍的复杂双向效应需要个体化处理。偏头痛患者日摄入量不应超过200 mg以避免慢性化，保持恒定日摄入优于间歇或过量摄入，完全回避并非普遍必要。咖啡因摄入超过400 mg/天与IIH患者更差的临床特征相关。含咖啡因镇痛药可作为急性治疗选择，但使用频率不应超过每周两次以降低MOH风险。临床医生应警惕习惯性摄入者中的咖啡因戒断性头痛，建议逐渐减量而非突然停用。综合来看，仔细评估摄入模式、患者教育和个体化建议是优化结局的关键。

13 结论
咖啡因与头痛障碍的病理生理学之间存在复杂相互作用。在偏头痛中，咖啡因既可成为触发因素也可成为治疗手段，取决于每日总量和摄入时间的一致性。咖啡因可显著缓解PDPH和睡眠性头痛，但规律使用可诱导结构和功能改变从而导致MOH。长期规律摄入后突然停用可因强化的腺苷介导血管舒张导致咖啡因戒断性头痛。