《British Journal of Haematology》：Cesni-cel (ARI0002h) in ultra-high-risk multiple myeloma with plasma cell leukaemia or central nervous system involvement
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超高危多发性骨髓瘤（uHRMM）定义为存在髓外病变（EMD，包括中枢神经系统［CNS］受累或浆细胞白血病［PCL］）的疾病类型，在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗后仍是早期复发的预测因素。研究人员分析了2020–2025年间于西班牙3家中心接受 cesni
超高危多发性骨髓瘤（uHRMM）定义为存在髓外病变（EMD，包括中枢神经系统［CNS］受累或浆细胞白血病［PCL］）的疾病类型，在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗后仍是早期复发的预测因素。研究人员分析了2020–2025年间于西班牙3家中心接受 cesnicabtagene autoleucel（ARI0002h）治疗的 PCL/CNS-多发性骨髓瘤（MM）患者的特征、毒性、疗效反应与生存结局。PCL 依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）2021年标准定义；CNS-MM 依据软脑膜和/或脑实质内受累定义。共纳入19例患者（女性占68%；中位年龄61岁）：12例为 PCL，5例为 CNS-MM，2例为双重受累。50%为原发性 PCL。在 CNS-MM 患者中，全部存在软脑膜病变，其中1例同时合并脑实质内病灶。57%的患者接受了针对 CNS 的治疗。74%的患者携带高危细胞遗传学异常。既往治疗线数中位数为3；74%接受过造血干细胞移植（HSCT）；2例既往暴露于 B细胞成熟抗原（BCMA）靶向治疗。1例患者于单采前死亡，1例于制备过程中死亡；17例（89%）最终接受了 ARI0002h。细胞因子释放综合征（CRS）发生率为76%（无 ≥G3 事件），3级免疫效应细胞（IEC）相关神经毒性综合征（ICANS）见于1例（非 CNS-MM），IEC相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）发生率为18%（其中1例致死）。在输注后第+100天，总缓解率（ORR）为88%，其中87%达到 ≥极佳部分缓解（VGPR），80%获得完全 CNS 缓解。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为10.5个月和15.9个月。ARI0002h 可在复发性 uHRMM 中诱导深度缓解，支持将 PCL 和 CNS-MM 纳入临床试验。
该文发表于《British Journal of Haematology》，聚焦于超高危多发性骨髓瘤（uHRMM）中两类最具挑战性的临床亚群：浆细胞白血病（PCL）和中枢神经系统受累的多发性骨髓瘤（CNS-MM）。这两类患者共同的生物学特征是恶性浆细胞（PC）对骨髓微环境依赖性下降，常伴髓外播散和高危细胞遗传学异常，因此在传统治疗时代长期预后极差。既往研究提示，PCL 的病程侵袭性强，尤其复发/难治阶段生存期极短；而 CNS-MM 因血脑屏障限制，多数常规全身治疗药物难以达到充分暴露，临床上虽常联合鞘内治疗或放疗（RT），但总体生存获益并不明确。随着靶向 B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗重塑复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗格局，这一策略是否同样适用于 PCL 和 CNS-MM，成为重要而未充分回答的问题。由于商业化 CAR-T 关键注册研究通常排除此类患者，该研究因此具有明显的现实临床意义，旨在评估学术型 BCMA CAR-T 产品 cesnicabtagene autoleucel（cesni-cel，ARI0002h）在这类超高危人群中的安全性与有效性。
本研究为西班牙3家学术中心开展的回顾性、观察性、多中心分析，共纳入2020年至2025年间转诊接受 ARI0002h 治疗评估的19例 PCL 和/或 CNS-MM 患者。研究人员依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准定义 PCL，并通过磁共振成像（MRI）、脑脊液（CSF）细胞学/流式细胞术及必要时组织学证据判定 CNS 受累。主要疗效终点包括输注后第+100天总缓解率（ORR）、随访期间 CNS 缓解以及无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；主要安全性终点为免疫效应细胞（IEC）相关炎症毒性，包括细胞因子释放综合征（CRS）、IEC相关神经毒性综合征（ICANS）和 IEC相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）。研究还评估最佳缓解、骨髓可测量微小残留病（BM-MRD）阴性、感染并发症及 IEC相关血液学毒性（ICAHT）。其中4例来自 CARTBCMA-HCB-01 研究，其余15例基于同情使用/医院豁免途径接受治疗。
方法概括：研究采用多中心回顾性队列设计，样本来源于西班牙3家学术中心转诊患者。研究通过外周血形态学、MRI、CSF 形态学/流式细胞术及组织学评估 PCL 与 CNS-MM；按 ASTCT 标准判定 CRS、ICANS、IEC-HS，按 IMWG 2016 标准评价疗效，并以下一代流式细胞术（NGF）检测 BM-MRD 阴性。生存分析采用 Kaplan–Meier 法，比较采用 log-rank 检验。治疗上包括桥接治疗（BT）、必要时 CNS 定向治疗、标准淋巴清除化疗及 ARI0002h 输注，并在部分患者中追加 booster 输注。
Baseline characteristics
研究共纳入19例患者，其中12例为 PCL、5例为 CNS-MM、2例为双重受累。总体中位年龄为61岁，女性占68%。74%的患者具有高危细胞遗传学异常（HRCA），37%属于 multi-hit disease，即合并≥2种高危细胞遗传学异常，提示该队列具有高度生物学侵袭性。既往治疗线数中位数为3，95%已暴露于三类药物，74%曾接受造血干细胞移植（HSCT）。在 PCL 亚组中，50%为继发性 PCL（SPCL）；在 CNS-MM 亚组中，全部存在软脑膜受累，1例兼有脑实质病灶，最常见症状为复视。该部分结果表明，入组人群确属高度治疗暴露、疾病负荷高且预后不良的真实世界超高危患者。
Treatment
18例患者完成单采，1例在转诊后因疾病进展死亡。15/18例接受桥接治疗，主要为烷化剂方案；CNS-MM 患者中57%接受过 CNS 定向治疗，但仅部分患者在 ARI0002h 输注前达到 CNS 无病状态，说明常规治疗对 CNS 控制有限。cesni-cel 的中位制备时间为9天，中位周转时间为28.5天，vein-to-vein（V2V）中位时间为32天，反映出学术型产品较快的制备效率。最终17例患者接受 ARI0002h 输注，其中82%接受足量输注，65%后续接受 booster 剂量。该部分说明 ARI0002h 在临床实践中具备较快可及性，对进展迅速的 PCL/CNS-MM 具有潜在优势。
Safety
安全性结果显示，CRS 发生于76%患者，但均未达到≥3级，提示整体炎症毒性可控。仅1例发生3级 ICANS，且不在 CNS-MM 亚组；CNS-MM 患者中未观察到 ICANS，也未见肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）或迟发性神经毒性。IEC-HS 发生于18%，其中1例为5级致死事件。所有患者均出现不同程度早期 ICAHT，部分患者在第+100天后仍存在迟发性中性粒细胞或血小板减少。30天内感染并发症见于65%患者，以病毒感染为主。由此可见，ARI0002h 在该高危人群中的毒性谱总体与既往 CAR-T 数据相近，并未因 PCL 或 CNS 受累出现明显不可接受的额外风险，但 IEC-HS 仍需严密警惕。
Efficacy
在17例接受输注者中，15例可于第+100天进行疗效评估。按意向治疗（intent-to-treat）分析，第+100天 ORR 为88%。在可评估患者中，最佳疗效达到≥VGPR 的比例为87%，且部分患者在第+100天后继续加深缓解。可获得资料者在第+100天 BM-MRD 阴性率为100%，提示 ARI0002h 可诱导深度肿瘤清除。接受 booster 的患者中，多数可进一步加深或维持疗效，提示追加输注可能有助于巩固缓解。
在 PCL 亚组，可评估患者中原发性 PCL（PPCL）与继发性 PCL（SPCL）的≥VGPR 比例相近，提示 ARI0002h 在两类 PCL 中均具有活性。合并髓外病变者在第+100天均达到完全代谢缓解。于 CNS-MM 亚组，5例可评估患者中4例在随访中获得完全 CNS 缓解。尤其值得注意的是，所有存在 CSF 受累的患者均实现 CSF 转阴，且可通过数字聚合酶链反应（digital PCR）在 CSF 中检测到 ARI0002h，说明该 CAR-T 细胞能够穿越血脑屏障（BBB）并在 CNS 内发挥作用。这一结果为 CAR-T 在 CNS-MM 中的应用提供了直接支持。
Survival
中位随访时间为20.7个月。整体中位 PFS 为10.5个月，中位 OS 为15.9个月，12个月 OS 率为73%。在 CNS-MM 亚组，仅2例进展，12个月估计 PFS 率为80%，仅1例死亡，12个月估计 OS 率亦为80%，显示该亚组在接受 ARI0002h 后获得了较为可观的疾病控制。PCL 亚组中位 PFS 为9.3个月，中位 OS 为15.2个月，PPCL 与 SPCL 之间未见显著差异。接受 booster 输注的患者在 PFS 和 OS 上均表现更优，但该结果属于队列内观察性比较，应理解为与更好结局相关的现象。总体而言，尽管生存结果仍逊于关键注册试验中一般 RRMM 人群，但对 PCL/CNS-MM 这类超高危患者而言，已显示出具有临床意义的改善。
Discussion
讨论部分指出，PCL 与髓外病变/中枢受累共享恶性浆细胞脱离骨髓微环境依赖的生物学基础，并富集 TP53 与 1号染色体异常等高危特征，这也是早期进展和较差生存的重要原因。研究结果表明，尽管 PCL/CNS-MM 患者对 BCMA 靶向 CAR-T 可获得与非 uHRMM 患者相当的初始缓解率，但缓解维持时间仍有限，提示深度缓解并不必然转化为长期疾病控制。对于 CNS-MM，研究进一步证明了 ARI0002h 可在 CSF 中被检测到，并可诱导较高比例的完全 CNS 缓解，提示其具有克服传统药物血脑屏障限制的潜力。安全性方面，PCL/CNS-MM 患者并未出现显著高于一般 CAR-T 受试人群的 IEC 相关毒性，说明以既往担忧的毒性为由将此类患者排除在试验之外，缺乏充分现实依据。文章同时指出，快速制备对该类进展迅速患者至关重要，学术型产品较短的 V2V 时间具备实践价值。研究局限性包括回顾性设计、样本量小以及组间比较能力有限，因此结论仍需前瞻性研究验证。
研究结论翻译：ARI0002h 对 PCL 和 CNS-MM 患者具有治疗活性，能够在可管理的安全性特征下实现较高缓解率。上述结果支持在临床试验中进一步评估该治疗策略，并为超高危患者在 CAR-T 治疗后开展维持治疗提供了依据。
