组织内药物浓度高精度管理的自适应反馈控制(Adaptive Feedback Control for the High-Precision Management of In-Tissue Drug Concentrations)

《Bioengineering & Translational Medicine》：Adaptive feedback control for the high-precision management of in-tissue drug concentrations

　　

近期可实现秒级分辨率的体内实时药物浓度测量技术的出现，使得对给药过程进行全自主闭环反馈控制成为可能。然而此前此类演示中所采用的控制器均是基于群体药代动力学(Population Pharmacokinetics, PK)模型设计并优化的。面对个体间及同一个体随生理状态变化而产生的药代动力学差异，这类控制器必须被设定得相当保守，以避免潜在危险的药物浓度过冲(Overshoot)。但这会减慢达到目标设定浓度(Set Point)的时间，且若受试者反应与"平均"受试者差异过大，仍可能出现过冲。为解决上述问题，本研究开发了一种自适应反馈控制系统——它不依赖群体药代动力学信息，而是利用实时药物浓度测量数据，在运行过程中("on the fly")针对特定受试者实现个体化给药。该系统通过在输注初始阶段估算个体的药代动力学参数，并持续更新该受试者特异性药代动力学模型，即使面对因健康状况改变等引起的生理波动也能维持有效的控制器性能。应用该方法，研究人员展示了一种反馈控制器可快速(20–30 min)达到并精确(均方根偏差Root-Mean-Squared Deviation, RMSD为5%–12%，含传感器噪声)维持活体大鼠脑室中麻醉药普鲁卡因(Procaine)的预设浓度——由于存在颅内药物转运延迟，该应用是静脉给药反馈控制的典型难点。鉴于在 rat 动物模型中获得的精度与准确度，研究人员认为自适应反馈控制有望最终实现更安全、更精准的人类个体化给药。

用于组织内药物浓度高精度管理的自适应反馈控制的研究解读

《Bioengineering & Translational Medicine》刊载的此研究，针对当前治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)依赖群体平均药代动力学(PK)模型、无法应对个体PK变异导致闭环给药响应慢或易过冲的问题，依托可实现体内靶点分子秒级分辨连续测量的电化学适体传感器(Electrochemical Aptamer-Based, EAB Sensor)，开发了一种无需预先获知群体或个体PK信息的自适应反馈控制算法，并在活体自由活动大鼠上验证其对静脉输注药物在脑部作用部位（侧脑室脑脊液）浓度的快速达标与高精度维持能力。

主要关键技术方法：

研究人员选用成年雄性Sprague–Dawley大鼠（350–600 g，颈静脉预埋导管），术前一周于右侧侧脑室立体定位植入19G不锈钢引导套管；实验时将甲基蓝标记、巯基修饰的普鲁卡因结合DNA适体自组装于金微电极表面制成EAB传感器，经方形波伏安法(Square Wave Voltammetry, SWV)以信号开启(signal-on, 150 Hz)与信号关闭(signal-off, 30 Hz)双频采集，采用动力学差分测量(Kinetic Differential Measurement, KDM)校正基线漂移并按Langmuir方程换算为药物浓度(μM)；输注端连接注射器泵，由反馈控制算法每测量一个时间点计算下一周期输注速率。自适应算法分两步循环执行：①系统辨识——用最近N组浓度–输注率历史数据拟合自回归滑动平均(AutoRegressive Moving Average, ARMA(2,1))模型参数；②模型预测控制(Model Predictive Control, MPC)——基于辨识所得ARMA模型在未来预测时域内求解最小化浓度与设定点误差的平方和之优化问题，仅取首步输注速率执行，每新测一点滚动更新数据窗并重算，初始阶段设两段阶梯学习输注（最大速率至30%–40%设定点C_set后减半至达60%–70% C_set），越过第二阈值后切换MPC模式，优化求解采用IPOPT内点法通过CasADi的MATLAB接口实现。

研究结果

2.1 Limitations of population-based PID controller（基于群体PK的PID控制器局限性）

研究人员对7只大鼠行20 min恒速静脉输注普鲁卡因，记录侧脑室EAB传感器药物浓度时程以获得群体PK数据集，据此仿真设计保守调参的比例–积分–微分(Proportional-Integral-Derivative, PID)控制器，在第八只未见训练集大鼠上执行闭环控制。结果显示PID控制器经约60 min才达到100 μM设定点，维持1.66 h的RMSD为±18 μM；仿真表明若为加快上升调低保守度，部分个体会出现明显过冲。由此得出结论：群体平均PK设计的PID因需兼顾个体间PK差异必须保守，导致趋近设定点慢，且若受试者PK偏离训练群体仍可能失控或过冲，证明单纯群体PK–PID方案难以兼顾安全性与响应速度。

2.2 Adaptive feedback controller（自适应反馈控制器）

研究人员首先验证ARMA(2,1)模型对脑内普鲁卡因浓度动态的预测能力：截取既往PID实验已稳态后的数据，逐点用前100个测量值拟合ARMA(2,1)，向前预测50步，发现78%的实际测量值落于模型95%置信区间内，说明该低阶时序模型可足够近似描述受控过程中的浓度演变。继而实施完整自适应控制流程：启动后以最大允许输注率给药，浓度达第一阈值（30%–40% C_set）时降至半速，达第二阈值（60%–70% C_set，约24 min）后转入MPC阶段——每步用滑动数据窗拟合ARMA(2,1)更新个体PK模型并求解最优输注剖面取首值执行。设定点100 μM实验中，控制器于启动后31.5 min达标并维持1 h，RMSD为10.2 μM；设定点200 μM实验中，22.1 min达标，RMSD为11.3 μM，较先前PID控制器达标时间缩短约一半、精度提升约一倍。进一步测试随时间变化的阶梯设定点（先高后低或先低后高），算法均能快速跟踪目标轮廓，各阶段RMSD介于4.1–11.3 μM。结果表明：无需任何先验PK信息，基于实时EAB测量在线辨识并更新ARMA(2,1)模型的MPC自适应控制器可在存在血–脑屏障转运滞后的情况下，显著快于群体PK–PID方案达到并高精度维持甚至时变的目标组织药物浓度。

讨论与结论翻译

EAB传感器提供的实时体内分子浓度信息使全自主高精度反馈控制给药成为可能。此前研究人员利用基于群体药代动力学模型设计的简易PID控制算法实现了此类控制，但为避免危险的设定点过冲需保守整定。与之相对，本研究开发的自适应反馈控制器规避了该问题，因而能更快速地达到并更精确地维持恒定或预定义时变体内药物浓度。它通过动态学习各个体内药物分布的药代动力学特征来实现，不依赖任何先验的个体或群体水平药代动力学知识。即便面对较大的个体间乃至个体内（即随时间变化）药代动力学变异，这种快速、准确控制药物浓度的能力可显著提高给药的安全性和有效性。自适应反馈控制在新药研发领域亦有重要潜力——例如在动物模型中精确模拟人类药代动力学时程，从而提升临床前模型价值，有望缩短新疗法上市的时间与成本。