《British Journal of Clinical Pharmacology》：A phase 1 study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of PF-07261271 in healthy participants
目的：炎症性肠病（IBD）亟需更有效的治疗方案。单一药物同时阻断多种不同的致病通路可能较现有单药治疗提供更强的治疗获益。PF-07261271是一种同时靶向白细胞介素-12/23的p40亚基（p40）和肿瘤坏死因子样细胞因子1A（TL1A）的双特异性抗体，正在被研究作为一种潜在的IBD新疗法。本研究评估了PF-07261271在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。
方法：这项I期、随机、双盲、安慰剂对照研究评估了PF-07261271在健康成人中的单剂量递增（SAD；静脉注射30–1000 mg）和多剂量（MD；皮下注射300 mg，每4周一次）给药。评估内容包括安全性、PK、免疫原性以及探索性PD血清生物标志物（总可溶性TL1A [sTL1A]和p40）。
结果：共35名受试者入组（A部分：SAD，N=27；B部分：MD，N=8）。PF-07261271总体安全且耐受性良好；所有治疗中出现的不良事件均为轻度/中度。在达峰浓度后，血药浓度呈多相下降，高剂量组末端半衰期有延长趋势。对于MD队列，皮下给药PF-07261271的生物利用度估计为48%。接受PF-07261271的受试者观察到血清总sTL1A和p40水平较基线呈剂量依赖性升高，表明靶点结合。未发现抗药物抗体对安全性、PK或PD参数有明显影响。
结论：PF-07261271展示了p40和TL1A靶点结合及良好的安全性特征。有必要进一步研究其在IBD患者中的安全性和有效性。
ClinicalTrials.gov: NCT05536440。
炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）涵盖溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一种累及胃肠道的慢性炎症性疾病，其特征是免疫调节紊乱及多条炎症通路间的复杂相互作用。当前IBD治疗主要采用广谱或靶向免疫抑制剂，旨在抑制胃肠道内病理性免疫活化并诱导缓解。然而，大量接受这些治疗的患者未能实现持久缓解，这凸显了开发更有效、创新性治疗手段以实现良好疗效的迫切需求。通过同时靶向多种疾病机制，有望在维持安全性的基础上提高疗效。因此，能够抑制两种不同病理靶点的双特异性抗体可能为现有治疗提供一种有吸引力的替代方案。
白细胞介素（interleukin, IL）-12和IL-23的共同p40亚基（p40）以及肿瘤坏死因子样细胞因子1A（tumour necrosis factor-like cytokine 1A, TL1A）是IBD中两个经临床验证的治疗靶点，在疾病发病机制中发挥关键作用。IL-12对T辅助（Th）1细胞的分化和活化至关重要，而IL-23则增强Th17细胞活化，两者均为IBD炎症的关键驱动因素。TL1A通过与死亡受体3（death receptor 3, DR3）结合并激活该受体，已被证实可放大IBD中的炎症和纤维化信号。临床研究中，采用单特异性抗体分别抑制p40或TL1A已显示出对IBD患者的临床疗效及炎症标志物的降低，包括靶向p40的乌司奴单抗（ustekinumab），以及靶向TL1A的afimkibart（前称PF-06480605/RO7790121）、tulisokibart和duvakitug。目前尚无同时抑制p40和TL1A的获批疗法。
PF-07261271（现称RO7837195）是一种新型重组全人源双特异性免疫球蛋白G1抗体，设计用于同时靶向p40和TL1A，目前正在研究中重度IBD的治疗。PF-07261271通过将针对p40和TL1A的高亲和力中和结合域整合于单一抗体分子内，旨在最大程度抑制驱动IBD的不同且重叠的炎症通路，以增强疗效。
该研究旨在评估PF-07261271在健康受试者中单次递增剂量（single ascending doses, SAD）和多次剂量（multiple doses, MD）给药的安全性、耐受性、药代动力学（pharmacokinetics, PK）和药效学（pharmacodynamics, PD）。
研究人员开展的这项I期、随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT05536440）评估了PF-07261271在健康成人中的安全性、耐受性、PK和PD。研究分为两部分：A部分为SAD队列，评估四个单次剂量（30 mg、100 mg、300 mg和1000 mg）及安慰剂的静脉注射（intravenous, IV）给药；另在日本血统受试者（要求四名日本籍生物学祖父母均出生于日本）中评估了1000 mg PF-07261271及安慰剂。B部分为MD队列，评估每4周皮下注射（subcutaneous, SC）300 mg PF-07261271或安慰剂，共两剂。IV输注时间约为60分钟，输注体积50–130 mL。SC注射部位为腹部、大腿或上臂后侧，注射体积3 mL。
研究纳入18–65岁健康成人，体重指数（body mass index, BMI）17.5–30.5 kg/m
2，总体重超过50 kg。排除标准包括：有临床意义的疾病史及其他医学或精神病状况、使用禁止的合并用药、近期接触活疫苗或减毒疫苗、近期使用试验用药品、血压异常和临床实验室检查异常。
安全性评估包括体格检查、生命体征、12导联心电图（electrocardiogram, ECG）和临床实验室检查。监测治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）和严重不良事件（serious adverse events, SAEs）的发生率和严重程度，以及输注/注射部位反应。
PK通过研究期间采集的血样评估PF-07261271的血清浓度。SAD队列于第1天输注开始前2小时至5分钟、输注结束时及输注开始后2、4、8、12小时采集血样，另于第2、3、5、8、15、32、46、61、91、181、211、241、271、301、331、361、451天采集。MD队列于第1天和第29天给药前2小时至5分钟及给药后12小时采集，另于第3、5、8、15、31、36、51、66、81、111、171、201、231、261、291、321、351、381、471天采集。PF-07261271浓度采用电化学发光（electrochemiluminescent, ECL）配体结合测定法，以Meso Scale Discovery（MSD）技术进行检测。该方法经全面验证，校准曲线范围为5.0 ng/mL至5200 ng/mL，定量下限（lower limit of quantification, LLOQ）为10 ng/mL。SAD队列评估的PK参数包括：从时间零到最后可定量浓度时间点的血药浓度-时间曲线下面积（area under the serum concentration–time curve, AUCl
ast）、从零时外推至无限时间的血药浓度-时间曲线下面积（AUC
inf）、剂量间隔内最大血清浓度（maximum serum concentration during the dosing interval, C
max）、达峰时间（time to reach C
max post-IV infusion or SC administration, T
max）、末端半衰期（terminal half-life, t
?）、总清除率（total clearance of drug from serum, CL）、血管外给药分布容积（volume of distribution for extravascular dosing, V
z）和稳态分布容积（steady-state volume of distribution, V
ss）。MD队列评估的PK参数包括：稳态下剂量间隔内的血药浓度-时间曲线下面积（AUC at steady state over the dosing interval, AUC
tau）、C
max、T
max、t
?以及估计生物利用度（estimated bioavailability, F）。
免疫原性评估包括抗药物抗体（anti-drug antibodies, ADA）和中和抗体（neutralizing antibodies, NAb）的发生情况，采用经方法学验证的检测方法。ADA检测采用基于MSD技术的准定量桥接ECL免疫测定法，经全面验证，灵敏度高（抗p40为1.28 ng/mL，抗TL1A为0.790 ng/mL），且具有药物耐受性。ADA阳性样本进一步采用定性竞争性配体结合ECL免疫测定法（MSD Multiplex技术）进行中和能力表征，该方法同样经全面验证，灵敏度高（p40为79.1 ng/mL，TL1A为236 ng/mL），且具有药物耐受性。
生物标志物检测采集血样评估给药后血清可溶性TL1A（soluble TL1A, sTL1A）和p40总水平较基线的变化，作为探索性PD生物标志物。SAD队列于第1天输注开始前2小时至5分钟、输注结束时及给药后12小时采集，另于第2、3、5、8、15、32、46、61、91、181、211、241、271、301、331、361、451天采集。MD队列于第1天和第29天给药前2小时至5分钟及给药后12小时采集，另于第2、3、5、8、15、30、31、36、51、66、81、111、171、201、231、261、291、321、351、381、471天采集。采用免疫亲和-液相色谱-高分辨串联质谱法评估PF-07261271对血清p40和TL1A总水平的影响，该方法经全面验证。校准标准品响应在37.5至18800 pg/mL（总p40）和50.0至25000 pg/mL（总TL1A）的定量范围内呈线性。该检测可可靠测量总p40和总TL1A（包括与药物结合和未结合的）。
统计分析未进行正式的统计学假设检验。分析集包括：安全性分析集（所有随机化且至少接受一剂研究治疗的受试者，按实际接受的治疗进行分析）、PK分析集（所有随机化且至少接受一剂PF-07261271并有至少一份血清浓度报告的受试者）、PD分析集（所有随机化且至少接受一剂PF-07261271并有基线和至少一次给药后评估的受试者）。安全性、生物标志物、免疫原性和血清浓度-时间数据采用描述性汇总。PK参数采用经验证的开放非房室分析系统（openNCA, version 2.7.8）根据实际采样时间计算。
研究共纳入35名受试者（A部分SAD队列N=27；B部分MD队列N=8）。所有SAD队列受试者均完成研究。MD队列中1名受试者因非严重TEAE（室性期前收缩）在单次PF-07261271给药后退出，研究者认为与治疗无关。SAD和MD队列的受试者主要为男性（74.1%和62.5%）、白人（59.3%和87.5%）和非西班牙裔或拉丁裔（81.5%和87.5%）。SAD和MD队列的平均年龄分别为40.5岁（标准差11.1）和43.4岁（标准差14.8），平均BMI分别为25.0 kg/m
2（标准差3.0）和25.3 kg/m
2（标准差3.1）。
安全性方面，SAD队列中12/27名（44.4%）受试者报告23例TEAEs，研究者认为6例与治疗相关。MD队列中7/8名（87.5%）受试者报告10例TEAEs，研究者认为5例与治疗相关。所有队列均未报告SAEs、严重TEAEs或导致死亡的TEAEs。SAD队列最常报告的TEAE为头痛（n=3 [11.1%]），未报告输注相关反应。MD队列最常报告的TEAE为注射部位反应（n=5 [62.5%]），所有接受PF-07261271的事件均在一天内自行消退，无临床关注的潜在免疫原性反应。所有TEAEs均为轻度或中度，所有发生治疗相关事件的受试者继续参与研究。生命体征、ECG或临床实验室评估均未观察到具有临床意义的趋势性变化。
PK结果显示，非日本SAD队列中，PF-07261271在C
max后血药浓度呈多相下降，高剂量组t
?有延长趋势，可能由于低剂量时观察到的靶点介导的药物处置所致。AUCl
ast、AUC
inf和C
max随剂量增加而增加。AUC
inf从30 mg至1000 mg呈超剂量比例增加，C
max从30 mg至300 mg呈超剂量比例增加，从300 mg至1000 mg呈次剂量比例增加。个体T
max在低剂量组为1–13小时，300 mg和1000 mg队列中位数为2–3小时。个体t
?在30 mg和100 mg队列中为158–328小时（约7–14天），300 mg和1000 mg队列算术平均值介于331–1533小时（约14–64天）。几何平均CL值随剂量增加而降低；V
ss在30–300 mg队列中相似，但在1000 mg队列中增加。
日本受试者的PK参数与相同剂量的非日本受试者总体相似，两组平均t
?分别为1533小时和1529小时（各约64天），提示PF-07261271的PK无种族差异。
MD队列中，第29天（第二剂后）的血清暴露量（C
max和AUC
tau）高于第1天（第一剂后），第二剂后几何平均累积比分别为C
max 1.4和AUC
tau 1.5。第二剂后T
max generally快于第一剂（中位数分别为170小时和253小时）；第29天平均t
?约为48天。几何平均V
z/F为12.1 L，估计SC剂量的生物利用度F约为48%（相对于300 mg IV剂量）。
免疫原性方面，SAD和MD队列中所有至少接受一剂PF-07261271的受试者均产生了ADA，并持续至最后可获取样本；ADA首次反应的中位时间为23.0–54.5天。83.3%的受试者产生NAb；NAb首次反应的中位时间为52.5–178.0天。
PD生物标志物结果显示，SAD和MD队列中接受PF-07261271的受试者，血清总sTL1A和p40中位浓度-时间曲线均显示剂量依赖性升高，表明所有测试剂量均实现了TL1A和p40靶点结合。sTL1A峰值水平在SAD队列中一般于给药后第15–61天观察到，MD队列约在81天左右。达峰后，所有剂量的总sTL1A靶点水平均下降，≤300 mg剂量恢复至基线水平。p40峰值水平在SAD队列中一般于第15–61天达到，MD队列约在81天。安慰剂给药后未观察到血清总sTL1A和p40水平变化。
讨论部分，研究人员指出这是PF-07261271首次人体研究，评估了单剂量和多剂量与安慰剂相比在健康受试者中的安全性、耐受性、PK和PD。单剂量和多剂量PF-07261271均耐受良好。所有报告的TEAEs均为轻度或中度，未报告SAEs或死亡。这些发现与独立靶向p40或TL1A通路的疗法报告的临床安全性数据一致，提示PF-07261271与任一单药相比具有相似的安全性特征。
PK分析显示C
max后血清PF-07261271浓度呈多相下降，高剂量时t
?有延长趋势。SC注射后估计生物利用度约为匹配IV给药的48%，300 mg SC剂量的中位T
max在第一剂第1天后为253小时（约11天），第二剂第29天后为170小时（约7天）。PF-07261271相对较长的T
max是由于淋巴吸收缓慢所致，与流速受限有关，这与已获批生物制剂的T
max一致（范围为2–14天）。这些PK发现共同支持SC给药作为可行的给药途径。需要注意的是，由于30 mg和100 mg队列中受试者少于3人，血清PK参数与剂量的关系未能充分评估。日本和非日本受试者在1000 mg IV剂量时的血清PK结果相似，提示PF-07261271的PK无有意义的种族差异。
该研究的另一关键发现是PF-07261271的靶点结合，通过总血清sTL1A和p40水平的剂量依赖性升高得以证实。通过同时结合TL1A和p40靶点并最大程度覆盖两者的信号通路，PF-07261271旨在为IBD治疗提供单一分子的双重靶向策略。该方法有望更好解决当前IBD单药治疗的局限性，推动更高的缓解率并突破观察到的治疗天花板。这些PK和靶点结合数据有助于为II期剂量设计所用的PK/PD模型提供信息，并支持在IBD及其他炎症性疾病中进一步评估PF-07261271。
所有接受至少一剂PF-07261271的受试者均产生ADA，83.3%产生NAb。尽管免疫原性高，但未发现免疫原性对PK、PD生物标志物反应或安全性有明显影响。无受试者出现临床关注的潜在免疫原性反应。需要注意的是，由于样本量小、变异性高且ADA发生率为100%，在免疫原性影响方面做出确定性结论前需要更多数据。在同样靶向TL1A的afimkibart的I期、IIa和IIb期试验中，ADA和NAb发生率分别为50%–100%和8%–35%，在临床相关剂量下未观察到ADA和NAb状态对疗效、PK或PD有明显影响。
作为首次人体研究的典型局限，本研究评估的受试者人群规模较小且人口学变异性有限。此外，该I期研究仅评估了健康受试者，因此在IBD患者中的结果可能有所不同，对更大或不同疾病人群的推断受到限制。
研究结论翻译如下：在这项针对健康受试者的首次人体I期研究中，PF-07261271总体安全且耐受性良好，展现了p40和TL1A靶点结合活性，且免疫原性对PK、PD生物标志物反应或安全性无明显影响。未来有必要在IBD及其他相关疾病人群中开展临床研究以评估PF-07261271的安全性和疗效。该论文发表于《British Journal of Clinical Pharmacology》。
