缺血性脑卒中与5-氟尿嘧啶或卡培他滨：一项关于危害的系统评价和荟萃分析以及世界卫生组织药物警戒数据库的回顾性研究

《British Journal of Pharmacology》：Ischaemic stroke and 5-fluorouracil or capecitabine: A systematic review and meta-analysis of harms and a retrospective study of the WHO pharmacovigilance database

　　

氟尿嘧啶类药物，包括5-氟尿嘧啶（5-FU）和卡培他滨，是抗肿瘤治疗的基石药物。病例报告提示这些药物可能存在未被充分认识的缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）风险。研究人员对MEDLINE、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov进行了系统检索，检索词涉及5-FU/卡培他滨与缺血性脑卒中或TIA（PROSPERO注册号：CRD42024576733）。此外，对符合条件的文献进行了不良反应（AE）的文献补充调查。若随机临床试验（RCTs）报告了接受5-FU/卡培他滨治疗的成年癌症患者中至少一例缺血性脑卒中或TIA事件，则纳入研究。数据提取和质量评估遵循PRISMA指南。采用随机效应模型计算合并的Peto比值比（Peto OR）。13,115例患者来自23项RCTs，共报告67例缺血性脑卒中或TIA。5-FU/卡培他滨治疗与缺血性脑卒中或TIA风险显著增加相关（Peto OR=2.1；95% CI [1.3–3.4]；P=0.003；I2=0%；χ2=0.81）。该关联在仅分析缺血性脑卒中时保持一致（60例事件；Peto OR=2.2；95% CI [1.3–3.4]；P=0.001；I2=0%；χ2=0.83），且在仅使用5-FU的RCTs（10项RCTs；多种癌症部位；Peto OR=3.1；95% CI [1.2–7.8]；P=0.017；I2=0%；χ2=0.83）中仍具有显著性。5-FU/卡培他滨治疗与缺血性脑卒中或TIA风险增加相关。临床医师应警惕这一罕见但严重的不良反应。

## 研究背景与问题

氟尿嘧啶类药物（FPs）是20世纪50年代研发的最古老且应用最广泛的抗肿瘤药物之一。5-氟尿嘧啶（5-FU）及其口服前体药物卡培他滨作为抗代谢类抗肿瘤药，通过抑制胸苷酸合成酶、干扰DNA和RNA合成发挥抗肿瘤作用。FPs是多种恶性肿瘤的标准治疗方案，尤其适用于胃肠道（GI）癌、乳腺癌及头颈部癌。除治疗作用外，FPs还与多种明确记录的药物不良反应（ADR）相关，包括血液学、胃肠道、皮肤及心脏毒性事件。心脏毒性如胸痛、心电图（ECG）改变和心肌梗死，常归因于冠状动脉痉挛。目前，与5-FU或卡培他滨相关的中枢神经系统毒性主要局限于小脑共济失调和脑病的报告。然而，近年来FPs治疗患者中出现缺血性脑卒中的病例报告逐渐增多。鉴于癌症本身是已知的脑卒中危险因素，尚需进一步证据来明确FPs治疗是否与缺血性脑卒中或TIA风险增加相关。

## 研究目的与意义

为评估5-FU/卡培他滨治疗是否与成年癌症患者缺血性脑卒中或TIA风险增加相关，研究人员开展了此项系统评价和荟萃分析。此外，为进一步描述这些事件的特征，研究人员还利用世界卫生组织（WHO）药物警戒数据库VigiBase^?进行了回顾性药物警戒研究。该研究对于识别和监测这一罕见但严重的不良反应具有重要意义，有助于临床医师在治疗过程中进行 appropriate risk assessment and monitoring。研究结果发表于《British Journal of Pharmacology》。

## 主要技术方法

研究的系统评价部分：检索MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）和ClinicalTrials.gov数据库，纳入比较5-FU或卡培他滨与对照组（安慰剂或非安慰剂）的RCTs，采用PRISMA指南进行数据提取和质量评估，使用PROTECT清单评估偏倚风险，采用GRADE方法评估证据质量，以Peto OR作为效应指标进行随机效应模型荟萃分析，并进行多项预设的敏感性分析和亚组分析。药物警戒研究部分：利用VigiBase^?数据库（1967年至2025年3月1日）提取5-FU或卡培他滨相关的缺血性脑卒中和TIA报告，采用MedDRA（版本28.0）进行AE编码，使用R包Vigicaen版本0.16.1去重。

## 研究结果

### 系统评价与安全性荟萃分析

23项RCTs共13,115例患者纳入风险计算，其中5-FU/卡培他滨组6,809例，对照组6,306例。试验发表于1997年至2022年间，涉及乳腺癌（12项，70%患者）、胃肠道癌（5项，23%患者）、头颈部癌（4项，6%患者）和泌尿妇科癌（2项，1%患者）。10项RCTs仅使用5-FU（26%患者），10项仅使用卡培他滨（58%患者），3项同时使用两种药物（16%患者）。67例缺血性脑卒中或TIA被报告（60例缺血性脑卒中，7例TIA），其中48例发生于5-FU/卡培他滨组，19例发生于对照组。

5-FU/卡培他滨治疗与缺血性脑卒中或TIA风险显著增加相关（23项RCTs；Peto OR=2.1；95% CI [1.3–3.4]；P=0.003；I2=0%；χ2=0.81）。排除TIA后该关联不变（Peto OR=2.2；95% CI [1.3–3.8]；P=0.002），排除已知增加脑卒中风险的联合治疗后仍显著（Peto OR=2.4；95% CI [1.4–4.0]；P=0.008），排除允许脑转移患者入组的RCTs后仍显著（Peto OR=2.1；95% CI [1.2–3.5]；P=0.009）。在仅使用5-FU的RCTs（Peto OR=3.1；95% CI [1.2–7.8]；P=0.017）和同时使用5-FU或卡培他滨的RCTs（Peto OR=2.87 [1.27–6.46]；P=0.011）中均显著，但仅使用卡培他滨的RCTs（均为乳腺癌）中不显著（Peto OR=1.14；95% CI [0.51–2.55]；P=0.745）。按癌症类型分层，胃肠道癌（Peto OR=2.5；95% CI [1.2–5.1]；P=0.010）和头颈部癌（Peto OR=7.6；95% CI [1.5–37.8]；P=0.014）显示显著关联，但乳腺癌无显著关联（Peto OR=1.1；95% CI [0.5–2.4]；P=0.75）。早期和晚期癌症治疗设置中均存在显著关联。基于39项在ClinicalTrials.gov报告AE的RCTs，危害所需人数（NNH）估计为2000（假设中位治疗 duration 5个月），缺血性脑卒中或TIA的发生率为4.6/1000人年（95% CI [2.0–10.2]；I2=0%）。

### VigiBase^?描述性数据

VigiBase^?中271,962份5-FU或卡培他滨报告（1967年至2025年3月1日）中，1,532份报告记录了缺血性脑卒中或TIA。排除无 suspected drug role 的报告、非成年患者及潜在混杂因素后，633份报告纳入药物警戒描述性分析。43%来自美洲，43%来自欧洲。男女比例为0.84。年龄报告于74%的患者中，范围为45-74岁。5-FU占52%，卡培他滨占48%，两者均用者3报告。胃肠道癌最常见（45%），其次乳腺癌（17%）和其他癌症（38%）。最常被报告的首选术语（PTs）为"脑血管意外"（34%）、"脑梗死"（17%）和"短暂性脑缺血发作"（14%）。"脑血管收缩"见于13份报告（2%）。5-FU的中位发病时间为12天（IQR=5.0–38.0），卡培他滨为34天（IQR=9.5–109.0）。95%的缺血性脑卒中被归类为严重，主要因住院（65%）。结局多为未知（5-FU 32%，卡培他滨51%），其次为恢复或恢复中（34%和26%），遗留后遗症（13%和7%）。7%的报告发生死亡。停药与5-FU报告15%、卡培他滨报告17%的改善结局相关。8份5-FU和5份卡培他滨报告有可用的再挑战数据，均未记录脑卒中复发。

## 讨论总结

研究人员通过23项RCTs的荟萃分析和VigiBase^?药物警戒数据，证实5-FU/卡培他滨与缺血性脑卒中或TIA风险增加相关。尽管这一毒性可能严重，但仍属罕见，估计发生率为4.6/1000人年，NNH为2000（中位治疗5个月）。5-FU的关联强于卡培他滨，胃肠道癌中的关联更为显著。

病例报告提示FPs相关的脑血管毒性可能表现为脑动脉痉挛模式，症状可快速逆转。机制方面，研究人员推测两种可能途径：一是内皮功能障碍，5-FU暴露导致内皮损伤、血小板聚集和纤维蛋白沉积，最终形成血栓；二是FPs诱导的促凝状态。此外，FPs相关的高血压、血脂异常和心律失常等也可能间接促进缺血性脑卒中风险。脑动脉痉挛的替代机制涉及内源性血管收缩物质如内皮素-1和尿紧张素-2的产生。

乳腺癌中未见显著信号，可能反映FPs类型差异，也可能因卡培他滨单药RCTs局限于乳腺癌人群。该神经血管毒性可能限于特定癌症类型，需要促血栓形成的全身环境，涉及与潜在恶性肿瘤相关的细胞因子或其他可溶性炎症介质。

研究局限性包括：缺乏确诊缺血性脑卒中或TIA的检查资料，不能排除误诊可能，尤其是高氨血症性脑病；部分查询术语（如"脑血管意外"）无法完全排除癌症相关颅内出血；各研究对脑卒中的描述方法存在差异，尤其在MRI出现前后；缺失数据可能降低风险估计的准确性；无法获取个体患者数据导致暴露时长仅用无进展生存期或方案规定治疗时长近似；亚临床缺血性脑卒中可能未被识别或报告，导致真实发病率低估；药物警戒数据库无法直接评估风险或提供有效的比较风险估计；研究人群不能完全反映当前临床实践，大多数研究聚焦于乳腺癌，而FPs在该领域的使用近年有所下降，胃肠道肿瘤学中仍具重要地位。

## 研究结论

5-FU/卡培他滨治疗与缺血性脑卒中或TIA风险增加相关。临床医师应警惕这一罕见但严重的并发症，以确保治疗期间进行适当的风险评估和监测。