《Cancer Reports》：Clinical and Pathological Characteristics and Prognosis of Breast Cancer During Pregnancy and Postpartum: A Multicenter Retrospective Study
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**目的**：最近一次分娩与乳腺癌诊断之间的时间间隔对预后的影响仍未充分明确，特别是当妊娠期诊断的乳腺癌（breast cancer during pregnancy, PrBC）与产后乳腺癌（postpartum breast cancer, PPBC）区分
**目的**：最近一次分娩与乳腺癌诊断之间的时间间隔对预后的影响仍未充分明确，特别是当妊娠期诊断的乳腺癌（breast cancer during pregnancy, PrBC）与产后乳腺癌（postpartum breast cancer, PPBC）区分开来时。在这项中国多中心队列研究中，研究人员旨在验证并扩展先前关于最近分娩后时间间隔、临床病理特征与结局之间关联的观察结果。
**方法**：这项多中心回顾性队列研究纳入了12453名年龄18–55岁、分期为I至IV期的乳腺癌患者用于描述性分析；并按照下文所述，使用分期限制的子队列进行特定的生存分析和建模分析。这些患者在1989年7月至2023年6月期间于三家医院确诊，随访至2023年11月。主要暴露因素为妊娠期诊断或最近一次分娩与诊断之间的时间间隔。评估的两个主要结局为无病生存期（disease-free survival, DFS）和乳腺癌特异性死亡（breast cancer-specific survival, BCSS）。采用Cox比例风险模型检验暴露与结局之间的关联。使用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）惩罚进行变量选择的列线图。模型性能通过曲线下面积（area under the curve, AUC）、决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）曲线和校准度进行评估。
**结果**：在12453名患者中，113名（0.9%）在妊娠期确诊，12340名在分娩后确诊。分娩后5年内确诊的患者表现出更具侵袭性的临床病理特征，包括肿瘤更大、淋巴结转移更多以及Ki67指数更高。相比之下，由于样本量小以及潜在的治疗相关混杂因素，PrBC的结果应谨慎解读。PPBC的不良预后可能与肝转移和脑转移风险增加有关。多变量分析表明，分娩与诊断之间的短间隔是乳腺癌预后的独立危险因素。列线图中包含的预测因子为分娩与乳腺癌诊断之间的时间间隔、T分期、N分期和病理亚型。在训练队列中，预测1年、3年和5年DFS的AUC分别为0.819、0.767和0.731；在验证队列中分别为0.818、0.748和0.735。
**结论**：在最近一次妊娠后10年内（尤其是5年内）确诊的PPBC患者，其复发、转移和死亡风险升高。
**论文解读：妊娠期及产后乳腺癌的临床病理特征与预后分析**
**研究背景与问题**
乳腺癌的发生与女性激素暴露时间密切相关，生育因素如产次、初产年龄、哺乳史及遗传因素均影响疾病风险。妊娠相关性乳腺癌（Pregnancy-Associated Breast Cancer, PABC）传统上定义为妊娠期间或产后1年内确诊的乳腺癌。然而，近年证据支持将妊娠期乳腺癌（breast cancer during pregnancy, PrBC）与产后乳腺癌（postpartum breast cancer, PPBC）分开考量，因为两者在生物学和预后上存在差异。PPBC的不良预后效应可能不仅限于产后第一年，而是持续至分娩后5–10年。PrBC约占45岁以下女性乳腺癌的4%，当患者得到分期适宜、及时的规范治疗时，其结局与非妊娠期乳腺癌患者相似；而PPBC则与较差的转移和生存结局更一致地相关。产后乳腺复旧（postpartum mammary gland involution, PMI）过程伴随组织重塑、炎症和免疫抑制，可能促进肿瘤播散和转移。
尽管已有进展，仍存在重要空白：多数关于PPBC风险窗口和预后的证据来自西方人群，亚洲人群数据有限；既往研究常将PrBC和PPBC合并为单一PABC定义，可能掩盖生物学和预后异质性。因此，本研究旨在通过中国多中心回顾性队列，验证并细化最近分娩至乳腺癌诊断的时间间隔是否与不良临床病理特征和结局相关，以及将PrBC与产后亚组区分是否能提供有临床意义的预后分层。
**研究内容与结论**
研究人员利用三家医院（中山大学孙逸仙纪念医院、广东省中医院、遵义医科大学附属医院）1989年7月至2023年6月间确诊的18–55岁乳腺癌患者数据库，最终纳入12453名有生育相关信息的经产女性（排除未产妇）。根据诊断时的生育时机将患者分为四组：妊娠期乳腺癌（PrBC）、产后5年内乳腺癌（PPBC≤5年）、产后5–10年乳腺癌（PPBC 5至≤10年）、产后>10年乳腺癌（PPBC >10年）。主要结局为无病生存期（disease-free survival, DFS）和乳腺癌特异性生存（breast cancer-specific survival, BCSS）。采用Cox比例风险模型分析，并使用LASSO回归筛选变量构建列线图。
研究得出以下核心结论：分娩后5年内确诊的患者具有更侵袭性的临床病理特征（肿瘤更大、淋巴结转移更多、Ki67指数更高）；PPBC不良预后与肝和脑转移风险增加相关；多变量分析显示，短分娩间隔是独立预后危险因素；基于分娩间隔、T分期、N分期和病理亚型构建的列线图在训练和验证队列中均显示出良好的预测准确性（1年DFS AUC约0.82）；PPBC在产后10年内（尤其是5年内）复发、转移和死亡风险显著升高，且这一关联独立于雌激素受体（estrogen receptor, ER）状态。本研究论文发表在《Cancer Reports》。
**关键技术方法**
研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，样本来源于中国三家医院（中山大学孙逸仙纪念医院、广东省中医院、遵义医科大学附属医院）。主要统计方法包括：使用Kruskal-Wallis检验和Pearson卡方检验比较组间临床病理特征；Kaplan-Meier法计算生存率，log-rank检验比较差异；Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI），调整年龄、TNM分期、病理亚型和诊断年份；采用LASSO Cox回归进行变量筛选，并构建列线图；通过时间依赖性受试者工作特征曲线（time-dependent receiver operating characteristic curve, tdROC）评估模型区分度，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）；校准曲线评估预测准确性；决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估临床效用。
**研究结果**
**3.1 临床病理特征**：在12453名患者中，PrBC 113例（0.9%），PPBC≤5年1005例（8.1%），PPBC 5至≤10年1824例（14.6%），PPBC>10年9511例（76.4%）。产后5年内诊断的患者表现出更侵袭性的特征：肿瘤更大（>5cm占9.4%）、淋巴结转移率更高（44.9%）、Ki67指数≥20%比例更高（63.3%）。PrBC组也显示类似趋势（肿瘤>5cm占20.3%，淋巴结转移49.6%，Ki67≥20%占59.3%），但样本量小需谨慎解读。两组均较晚龄组有更高的三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）比例（PrBC 11.5%，PPBC≤5年10.1%）。
**3.2 产后乳腺癌远处转移相关危险因素分析**：在10922例I–III期患者中，PrBC和PPBC≤5年患者的中位肿瘤直径最大（分别为3.51cm和2.83cm），且淋巴结转移率和Ki67指数随分娩后时间增加而下降。
**3.3 远处转移特征模式富集**：在845例发生远处转移的患者中，骨是最常见的转移部位（总病灶35.9%）。描述性分析提示，PrBC组肝转移比例较高（34.7%），PPBC≤5年组脑/神经系统转移比例较高（13.7%）。在TNBC亚组中，PrBC患者更易发生初始肝转移（p=0.046），PPBC≤5年组更易发生脑转移（p=0.048）。
**3.4 分娩及分娩后时间与结局的关联**：在11963例患者中，10.3%发生复发和远处转移。与PPBC>10年组相比，PPBC≤5年组DFS事件风险显著升高（HR=2.15, 95% CI 1.82–2.55, p<0.001），BCSS风险亦升高（HR=1.70, 95% CI 1.32–2.19, p<0.001），调整后仍显著。PPBC 5至≤10年组风险也增加（DFS HR=1.41, 95% CI 1.21–1.64, p<0.001）。PrBC组DFS风险升高（HR=2.92），但BCSS未显著增加（p=0.257）。分层分析显示，在I–II期和ER阳性肿瘤中，PPBC≤5年组复发和死亡风险增加1.5–2倍。
**3.5 预后列线图的建立**：通过LASSO Cox回归筛选出7个潜在预测因子，多变量分析确定其中4个（分娩间隔、T分期、N分期、病理亚型）为DFS独立预测因子，并构建列线图。
**3.6 预后列线图的评估与临床应用**：训练队列1年、3年、5年DFS的AUC分别为0.819、0.767、0.731，验证队列分别为0.818、0.748、0.735。校准曲线显示良好一致性。DCA显示该列线图在临床决策中具有净收益。
**讨论与结论**
**讨论总结**：本研究从中国多中心亚洲队列验证了产后早期（特别是5年内）诊断与更具侵袭性乳腺癌行为的关联。产后乳腺复旧（PMI）可能通过淋巴管生成、血管浸润等机制增加远处转移风险。观察到肝转移在PrBC和早期PPBC中富集，脑转移在PPBC≤5年组中更常见，提示需进一步研究断奶后乳腺复旧对转移的影响。PrBC患者DFS风险升高但BCSS未显著增加，可能与治疗延迟和样本量小有关，需谨慎解读。研究局限包括回顾性设计、缺乏哺乳和断奶时间等关键生殖变量，以及未纳入未产妇对照。所建列线图为探索性模型，需外部验证。
**研究结论翻译**：这项多中心研究表明，在最近一次妊娠后10年内诊断为PPBC的患者，无论ER状态如何，其复发、转移和死亡风险均升高。这些发现进一步证实PPBC可能代表一个独特的亚组，强调了需要针对性的临床和转化研究。有必要开展进一步研究以揭示近期分娩与乳腺癌不良结局之间的潜在机制。通过将最近分娩时间纳入临床实践，可以提高年轻乳腺癌患者的预后准确性。
