ZRANB1通过SF3B3介导的CHEK2可变剪接，在尿路上皮膀胱癌中促进细胞增殖和淋巴结转移

《Cell Death & Disease》：ZRANB1 promotes cell proliferation and lymph node metastasis through SF3B3-mediated alternative splicing of CHEK2 in urothelial bladder cancer

　　

摘要

尿路上皮膀胱癌（UBC）对公共卫生构成了重大威胁，其临床管理受到高复发率和疾病进展趋势的限制。虽然泛素-蛋白酶体系统（UPS）的失调是肿瘤发生的标志，但UBC中脱泛素化酶（DUBs）的具体作用机制仍大多未被充分研究。通过多个转录组数据集对UBC中的泛素化相关基因进行了全面筛查，发现ZRANB1是一种潜在的致癌DUB，并通过免疫组化验证了其表达。高水平的ZRANB1表达与晚期病理T分期、淋巴结转移和较差的整体生存率相关。通过体外增殖、迁移和侵袭实验以及体内皮下异种移植和淋巴结转移模型，评估了ZRANB1的致癌作用。利用免疫沉淀结合质谱技术，我们发现ZRANB1作为DUB阻止了SF3B3的UPS依赖性降解。ZRANB1-SF3B3轴调控了细胞周期检查点激酶CHEK2的可变剪接过程，特别是抑制了包含外显子4的剪接体（CHEK2-e4-）的产生。研究表明，全长CHEK2促进肿瘤生长，而CHEK2-e4-剪接体则具有显著的肿瘤抑制作用。本研究揭示了UBC中UPS与RNA剪接机制之间的新型翻译后调控机制。ZRANB1通过稳定SF3B3来阻止肿瘤抑制性CHEK2-e4-剪接体的生成，从而促进肿瘤发生，表明ZRANB1是一个有前景的预后生物标志物和治疗靶点。