对未经治疗的宫颈癌前病变和宫颈鳞状细胞癌进行综合多组学分析，揭示了宫颈癌进展背后的生态机制及其驱动因素

《Cell Death & Disease》：Integrated multi-omics profiling of treatment-naive cervix uteri premalignant lesions and cervical squamous cell carcinoma reveals ecosystem and drivers underlying cervical cancer progression

　　

摘要

传统宫颈鳞状细胞癌的肿瘤发生和进展通常遵循一个明确的路径：从正常的宫颈组织发展到高级别宫颈上皮内瘤变（癌前病变），再到宫颈原位癌，最终发展为浸润性宫颈癌。然而，目前仍缺乏能够反映同一患者不同阶段肿瘤演变过程的生物标志物和靶点。我们结合了单细胞RNA测序技术和空间转录组学分析，研究了来自同一患者的一系列宫颈组织样本，这些样本涵盖了从癌前病变到恶性进展的整个过程。研究发现，在宫颈鳞状细胞癌（CSCC）的发展过程中，成纤维细胞和内皮细胞数量减少，而免疫细胞（主要是T细胞和B细胞）数量增加。此外，在CSCC的癌前病变阶段（PCT），与免疫反应相关的GNLY-成纤维细胞和GNLY-内皮细胞显著富集。我们还鉴定出一组具有临床意义的基因特征（CLDN1、ISG15、PTGDS），这些基因特征有助于精准诊断和制定个性化治疗策略。该基因组可以作为宫颈活检标本的辅助诊断指标，帮助识别与恶性进展相关的病变。CLDN1和ISG15促进CSCC的进展，而PTGDS则具有抑制作用。此外，由炎症相关成纤维细胞（CAFs）合成的ISG15能够增强FGF1的稳定性，从而激活FGF1/FGFR1/PI3K/AKT/mTOR信号通路。体外实验表明，FGFR1和PI3K/AKT/mTOR抑制剂能够抑制CSCC细胞的增殖以及体内的肿瘤生长。在宫颈癌组织微阵列分析中，高水平的ISG15和CLDN1表达与较差的生存预后相关；在公开数据集中，这些基因表达也与免疫治疗反应减弱有关，但这些结果尚需在CSCC患者队列中进行验证。我们的研究揭示了CSCC癌前病变阶段的细胞亚群、相互作用的基因网络以及关键的信号传导机制。这些发现为理解宫颈组织在癌前和恶性病变过程中的时空演变提供了新的见解，为改进CSCC的诊断和治疗方法奠定了基础。

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