综述：药食同源植物在骨质疏松症中的作用：临床前证据的范围综述

《Food Science & Nutrition》：Food and Medicine Homologous Plants in Osteoporosis: A Scoping Review of Preclinical Evidence

　　

骨质疏松症是一种以骨密度降低和骨折风险增加为特征的慢性系统性骨病。本综述总结了61种药食同源（FMH）植物及其活性成分的临床前证据。其骨保护机制涉及雌激素样作用、抑制氧化应激、调节肠道菌群及其代谢物、调节自噬及其他通路。基于三级证据分类，24种植物仅有单一动物/体外研究（1级），34种具有来自多项独立动物研究的一致结果（2级），少数植物有初步人体试验但存在明显局限性（3级）。现有证据不支持FMH替代标准抗骨质疏松药物，应将其定位为长期预防和早期干预的辅助策略，未来需采用标准化提取物并以骨折为终点的临床试验。

本文主体部分围绕骨质疏松症的主要致病机制及药食同源（FMH）植物的干预证据展开系统总结，保留原文小标题如下：

**2 影响骨质疏松症的主要因素与信号通路**
**2.1 雌激素**
绝经后骨质疏松症的核心原因是雌激素缺乏。雌激素通过核受体ERα、ERβ及膜受体GPER1发挥作用。ERα是成骨细胞、骨细胞和破骨细胞前体中表达的主要亚型：在成骨细胞中，ERα激活促进增殖、存活及成骨基因Runx2的表达；在破骨细胞前体中，ERα通过抑制AP-1/c-Jun和稳定IκBα来调节OPG与RANKL的转录，抑制破骨细胞生成。ERβ更具组织选择性，主要限制破骨细胞分化并调节骨细胞功能，对成骨细胞增殖的直接作用较弱。GPER1可通过非基因组途径快速激活PI3K/Akt和MAPK级联，将雌激素信号与Wnt/β-catenin稳定及成骨细胞/骨细胞的抗凋亡通路连接。在RANKL/RANK/OPG系统中，成骨细胞分泌的RANKL与破骨细胞前体表面的RANK结合诱导破骨细胞分化，OPG作为诱饵受体中和RANKL。雌激素通过ERα上调OPG并抑制RANKL转录，从而抑制骨吸收。RANKL同时激活NF-κB通路，促进c-Fos和NFATc1表达，驱动破骨细胞分化。大豆（Glycine max）中的异黄酮需经肠道菌群代谢为雌马酚，后者作为高选择性ERβ激动剂，主要通过上调OPG/RANKL比率并抑制RANKL依赖性NF-κB和NFATc1信号来抑制破骨细胞分化，减少骨吸收。Wnt信号促进β-catenin核转位并激活成骨基因Runx2。雌激素通过下调SOST和DKK1以及抑制GSK3β活性来增强Wnt信号。葛根（Pueraria montana）中的葛根素同时激活ERα和ERβ，通过p38 MAPK和Wnt/β-catenin通路刺激成骨细胞分化与骨形成，其对OPG和RANKL的调节由两种ER亚型共同介导，而抑制IL-6主要通过ERα实现，且对乳腺上皮细胞的刺激作用远弱于雌激素，呈现组织选择性安全特征。此外，雌激素通过GPER1激活PI3K/Akt促进成骨细胞存活，而MAPK/ERK激活增强Runx2活性和成骨分化。淫羊藿（Epimedium brevicornum）中的淫羊藿苷不直接结合ER配体结合域，但通过非基因组途径快速激活MAPK/ERK和PI3K/Akt通路，诱导ERα Ser118和Ser167位点磷酸化，从而促进成骨细胞增殖、分化和存活，同时增强IGF-1信号与ERα的交叉对话，显著改善OVX大鼠骨丢失而不引起子宫增生，体现了ERα在促进骨形成中的主导作用。

**2.2 氧化应激**
氧化应激（OS）是活性氧（ROS）产生超过内源性抗氧化防御的病理状态。骨中ROS主要来源于线粒体电子传递链和NADPH氧化酶（NOX）家族。适量ROS作为信号分子参与骨代谢，但过量ROS导致骨重塑失衡：抑制成骨细胞活性并促进破骨细胞生成，是绝经后和老年性骨质疏松症的关键分子机制。过量ROS通过激活GSK3β促进β-catenin降解，抑制Wnt/β-catenin和BMP/Smad通路，降低Runx2和Osterix表达，从而抑制成骨分化和矿化；同时诱导内质网应激和线粒体功能障碍，导致成骨细胞凋亡。ROS作为第二信使增强RANKL-RANK-TRAF6信号，激活NF-κB和MAPK通路，促进NFATc1核转位，驱动破骨细胞分化；此外刺激RANKL分泌并下调OPG，进一步增强骨吸收。FMH主要通过以下抗氧化防御通路保护骨骼。
**2.2.1 核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路**
Nrf2是抗氧化反应中的核心转录因子。生理条件下，Nrf2激活可诱导HO-1和NQO1等抗氧化酶保护骨细胞。但慢性或严重氧化应激下，过量ROS破坏Nrf2核转位并促进其降解，导致抗氧化能力下降形成恶性循环。FMH植物中的活性成分可有效激活Nrf2通路。例如，姜黄（Curcuma longa）根茎中的姜黄素通过抑制GSK3β活性维持Nrf2稳定性，阻止GSK3β介导的Nrf2 Ser40磷酸化，促进Nrf2与Keap1解离并转位入核，诱导HO-1、NQO1、GCLM等抗氧化酶表达，清除ROS，保护成骨细胞。此外，姜黄素通过阻断IκBα磷酸化和p65核转位抑制RANKL介导的NF-κB信号，下调NFATc1和c-Fos，减少破骨细胞特异性基因TRAP、CTSK和MMP-9的表达。
**2.2.2 SIRT1/FOXO3a通路**
SIRT1通过去乙酰化FOXO3a激活抗氧化基因MnSOD和CAT，减少ROS损伤。氧化应激可降低SIRT1活性，削弱这一保护机制。存在于葡萄、浆果及某些药用植物中的白藜芦醇是强效SIRT1激活剂，通过激活SIRT1去乙酰化FOXO3a，上调MnSOD和CAT表达；同时增强Nrf2核转位和ARE活性，协同增强内源性抗氧化能力。白藜芦醇还通过抑制IκBα磷酸化和NF-κB p65核转位，抑制RANKL诱导的破骨细胞分化及炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β的产生。在成骨方面，激活Wnt/β-catenin通路增强β-catenin核转位，上调Runx2和Osterix，并通过PI3K/AKT通路促进成骨细胞存活。此外，枸杞多糖（LBP）也通过激活SIRT1/FOXO3a通路抑制成骨细胞凋亡：上调SIRT1表达和去乙酰化酶活性，使去乙酰化的FOXO3a转位入核，转录激活MnSOD、CAT、GADD45等抗氧化和DNA修复基因，降低ROS水平；同时降低Bax/Bcl-2比率，抑制caspase-3/9激活，抑制线粒体凋亡通路，保护成骨细胞。研究表明LBP促进成骨细胞增殖、迁移和分化，同时抑制破骨细胞生成并促进其凋亡。
**2.2.3 AMPK通路**
AMPK是能量代谢和线粒体稳态的关键调节因子，通过激活PGC-1α/TFAM促进线粒体生物合成并抑制ROS产生。持续氧化应激抑制AMPK活性，加剧线粒体功能障碍。多种FMH活性成分通过激活AMPK通路发挥线粒体保护和抗氧化作用。白藜芦醇可通过激活AMPK增强PGC-1α/TFAM信号，促进线粒体生物合成，改善线粒体功能，在代谢水平缓解氧化应激。人参（Panax ginseng）中的人参皂苷Rg3通过调节AMPK/mTOR信号通路促进自噬，改善老年骨质疏松大鼠的骨密度和骨微结构。淫羊藿苷通过上调AMPK磷酸化水平抑制mTOR磷酸化，促进骨髓间充质干细胞自噬水平，从而促进其成骨分化、抑制成脂分化，改善去势骨质疏松小鼠的骨量。
**2.2.4 NF-κB通路**
NF-κB信号通路是介导破骨细胞分化的关键炎症通路，抑制该通路也是FMH活性成分的重要抗氧化机制之一。姜黄素通过阻断IκBα磷酸化和p65核转位抑制RANKL介导的NF-κB信号。葛根素通过抑制NF-κB和MAPK信号通路激活，同时刺激成骨细胞中OPG表达并抑制RANKL和IL-6产生，维持骨量。槲皮素可抑制NF-κB炎症通路，同时通过调节AMPK/SIRT1轴并激活Wnt/β-catenin通路，在分子层面实现“双向调节”，既抑制骨吸收又促进骨形成。富含槲皮素、芦丁和山奈酚的药食同源植物包括槐米、桑葚、山楂、菊花、金银花、薄荷、沙棘、枸杞、红枣等20种，可通过抑制NF-κB信号通路等机制发挥抗骨质疏松作用。

**2.3 肠道菌群**
肠道菌群通过多种途径参与骨稳态调节。抗生素、卵巢切除术、高脂低纤维饮食等引起的菌群失调可导致肠道通透性增加、内毒素（LPS）入血，激活全身炎症反应，刺激破骨细胞生成。
**2.3.1 短链脂肪酸（SCFAs）**
肠道菌群发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs通过激活GPR41/GPR43受体和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），促进调节性T细胞积累，抑制RANKL表达，减少破骨细胞形成。SCFAs还直接调节破骨细胞前体代谢。多糖类成分可通过富集SCFA产生菌发挥骨保护作用，如黄芪（Astragalus mongholic）中的黄芪多糖显著改变肠道菌群结构，富集瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）、布劳特菌属（Blautia）和乳杆菌属（Lactobacillus）等SCFA产生菌，增加乙酸、丙酸和丁酸水平，促进Treg分化，抑制RANKL诱导的破骨细胞生成。杜仲（Eucommia ulmoides）叶提取物可促进益生菌保加利亚乳杆菌的生长，增加肠道菌群多样性和厚壁菌门/拟杆菌门比率，升高粪便和血清中SCFAs浓度（尤其是丁酸），从而改善骨微结构、增加骨密度、抑制破骨细胞生成。肉苁蓉（Cistanche deserticola）提取物调节肠道菌群紊乱，促进厚壁菌门、罗斯氏菌属（Roseburia）和颤螺菌属（Oscillibacter）等SCFA产生菌增殖，增强肠道屏障功能，保护OVX小鼠免于骨丢失。
**2.3.2 植物雌激素代谢**
肠道菌群将大豆异黄酮（如染料木苷）转化为雌马酚，后者是高选择性ERβ激动剂，具有抑制骨吸收的活性。个体间转化能力的差异解释了部分临床研究中的疗效异质性。葛根中的异黄酮（包括葛根素、大豆苷元和染料木苷）需经肠道菌群水解为苷元形式（大豆苷元、染料木苷）才能被吸收，并进一步代谢为雌马酚等活性代谢物。葛根提取物在体外发酵系统中显著增加雌马酚产量，且雌马酚产生菌（如Eggerthella、Adlercreutzia）的丰度与骨保护作用呈正相关。此外，山楂（Crataegus pinnatifida）中的黄酮类化合物可通过调节肠道菌群中β-葡萄糖苷酶活性，促进膳食中异黄酮苷元的释放，从而间接增强植物雌激素的生物转化及其骨保护作用。
**2.3.3 色氨酸/胆汁酸/血清素代谢通路**
色氨酸代谢物（吲哚类）通过芳香烃受体（AhR）调节骨免疫；次级胆汁酸通过FXR和TGR5信号影响间充质干细胞成骨分化；肠道来源的血清素通过LRP5抑制骨形成。灵芝（Ganoderma lucidum）中的三萜类和多糖调节胆汁酸代谢，增加次级胆汁酸水平（如脱氧胆酸、石胆酸），通过FXR/TGR5信号促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。茯苓（Poria cocos）中的三萜类可抑制肠道血清素合成，降低血清血清素水平，解除其对LRP5介导骨形成的抑制作用，增加OVX大鼠骨小梁体积。绿茶（Camellia sinensis）中的儿茶素EGCG调节色氨酸代谢通路，减少炎症代谢物喹啉酸产生，同时增强AhR介导的抗炎反应，间接发挥骨保护作用。此外，藜麦（Chenopodium quinoa）通过上调十二指肠紧密连接蛋白（occludin、claudin-1、ZO-1）表达修复肠道屏障，逆转菌群失调（增加厚壁菌门，减少拟杆菌门和普雷沃菌属），改善骨微结构和骨代谢。

**2.4 自噬**
自噬紊乱是骨质疏松症的重要机制，在骨细胞中表现为双向调节。基础或适度诱导的自噬（通过AMPK激活和适度mTOR抑制）促进线粒体质量控制，通过SIRT1/FOXO3a和ATG诱导ROS减少，促进成骨细胞存活和分化。然而，持续性应激、严重内质网应激或长期Akt抑制可导致自噬过度激活，触发自噬依赖性细胞死亡，并使细胞对caspase介导的凋亡更敏感。相关分子机制包括Beclin-1/LC3上调、p62/SQSTM1积累动力学变化以及与Bcl-2家族凋亡调节因子的相互作用。因此，治疗干预应旨在恢复生理性自噬流，而非无差别激活自噬。
**2.4.1 AMPK/mTOR**
AMPK激活抑制mTORC1，诱导自噬，帮助成骨细胞在应激条件下存活并促进分化。用莪术醇处理MC3T3-E1成骨细胞后，AMPK磷酸化水平显著升高，mTOR磷酸化水平下降，LC3-II/LC3-I比值升高，自噬体数量增加。这些效应可被AMPK抑制剂Compound C逆转。在OVX大鼠模型中，莪术醇显著增加骨小梁体积分数和骨密度，促进成骨标志物表达。此外，黑芝麻（Sesamum indicum）中的芝麻素也通过AMPK/mTOR通路增强自噬，保护成骨细胞免受氧化应激诱导的凋亡，促进骨形成。
**2.4.2 PI3K/Akt/mTOR**
Akt抑制过度激活自噬可能损伤细胞；适度自噬对成骨细胞具有保护作用。FMH活性成分可通过适度调节该通路恢复自噬平衡。甘草（Glycyrrhiza uralensis）中的异甘草素通过PI3K/Akt/mTOR信号通路双向调节自噬：在成骨细胞中，异甘草素适度抑制Akt磷酸化，恢复自噬流，保护细胞免受糖皮质激素诱导的凋亡；在破骨细胞前体中，异甘草素抑制RANKL诱导的Beclin-1和LC3-II过表达，减少破骨细胞分化。体内研究证实异甘草素改善OVX大鼠骨微结构并增加骨密度，不引起子宫增生。
**2.4.3 SIRT1/FOXO3a**
SIRT1激活使FOXO3a去乙酰化，上调自噬相关基因（ATG5、ATG7），促进成骨细胞存活。FMH活性成分通过激活该轴增强自噬。黄精（Polygonatum sibiricum）中的多糖通过激活SIRT1/FOXO3a通路促进自噬：在糖皮质激素诱导的骨质疏松大鼠中，骨组织中SIRT1表达和去乙酰化酶活性显著升高，FOXO3a去乙酰化后转位入核，LC3-II/LC3-I比值升高，p62表达降低，同时抑制Bax/Bcl-2比率、caspase-3激活和线粒体凋亡通路，从而保护成骨细胞。
**2.4.4 PKA/CREB**
cAMP/PKA信号通路可通过CREB磷酸化上调自噬相关基因表达，诱导自噬。高良姜（Alpinia officinarum）中的高良姜素通过激活PKA/CREB信号通路诱导骨髓间充质干细胞自噬，缓解糖皮质激素诱导的骨质疏松。用高良姜素处理后，PKA磷酸化水平升高，CREB转录活性增强，自噬相关基因ATG5和LC3-II表达上调，自噬流增强。在糖皮质激素诱导的骨质疏松大鼠模型中，高良姜素显著增加骨体积分数和骨小梁厚度，减少骨小梁分离，上调p-PKA、p-CREB及自噬相关蛋白表达。

**3 方法学**
采用范围综述方法，检索PubMed和CNKI数据库中关于药食同源植物改善骨质疏松症的文献。基于标题、15年内发表时间、摘要审阅及全文阅读评估相关性。检索关键词包括中国卫健委发布的药食同源目录中106种植物与“骨质疏松症”“骨组织”等词的组合。剔除无法获取全文、超出15年及未包含体内/体外/随机对照试验的文献。

**4 药食同源植物对骨质疏松症的影响**
为系统评估药食同源植物抗骨质疏松症作用的现有证据水平，本研究将每种物质（或其活性成分）的支持证据分为三个等级：
**1级（仅单一动物研究或体外研究）**：指仅由单个动物实验支持，或仅基于细胞水平（如成骨细胞、破骨细胞或骨髓间充质干细胞）而无体内重复验证的报道。属于此类的FMH植物中，仅有单一动物研究的有丁香、小茴香、佛手、苦杏仁、鱼腥草、淡竹叶、蒲公英、薏苡仁等，其活性成分在OVX或糖皮质激素诱导的骨质疏松模型中显示出骨保护作用，但缺乏多模型重复验证；仅有体外细胞实验的有罗汉果、金银花、山楂、菊花、紫苏、薄荷等，其提取物或活性成分在成骨细胞、破骨细胞或间充质干细胞中显示促进成骨分化或抑制破骨细胞活性，但未在动物水平证实；此外，龙眼肉和花椒仅在斑马鱼等非哺乳动物模型中报道，证据强度也归为此级。目前共有24种FMH植物处于1级证据水平，其骨保护潜力值得关注，但迫切需要更多独立动物实验和临床前研究验证。
**2级（多项动物模型研究）**：指至少两项方法学质量高、偏倚风险低的独立动物研究一致支持该植物在骨密度、骨微结构或骨代谢标志物方面的改善作用，代表可靠的临床前证据。共有34种FMH植物属于此类，体内外证据一致，涵盖多种骨质疏松模型和信号通路。从模型类型看，2级植物主要采用卵巢切除（OVX）模型和糖皮质激素诱导（GIO）模型。从作用机制看，可归纳为以下几类：山楂、马齿苋、甘草、肉豆蔻、肉桂、花椒、茯苓、菊苣、黄芪、山茱萸等通过调节OPG/RANKL/RANK轴，下调NFATc1、c-Fos、TRAP、CTSK、MMP-9等破骨细胞特异性基因，抑制破骨细胞生成和骨吸收；葛根、桔梗、杜仲、山药等通过激活Wnt/β-catenin、BMP/Smad或p38 MAPK/ERK信号通路，上调Runx2和Osterix，促进成骨细胞分化和骨形成；沙棘、枸杞、菊苣、黄精、天麻、地黄等通过激活Nrf2/HO-1、抑制NF-κB和MAPK信号，降低氧化应激和炎症反应，保护骨细胞；高良姜、灵芝、黄芪等通过AMPK/mTOR、PKA/CREB或PI3K/Akt通路调节自噬流，促进成骨细胞存活；牡蛎、黄芪、肉苁蓉等通过调节肠道菌群结构、矿物质代谢、增加短链脂肪酸产生或补充钙等微量元素发挥作用。
**3级（初步人体试验）**：指至少一项独立随机对照试验（RCT）支持，但存在样本量小、随访时间短或偏倚风险不明确等局限性；或来自前瞻性队列等观察性人类研究证据。阿胶的人体研究证据相对丰富，一项范围综述纳入22项研究，阿胶单独动物实验显示增强成骨分化，临床研究提示联合钙剂效果更优；一项128例患者的RCT表明阿胶强骨口服液联合骨化三醇在骨密度和疼痛缓解方面优于单用骨化三醇；Meta分析显示含阿胶复方制剂改善骨密度且不良事件低，但阿胶单用临床证据有限，多用于复方。橄榄提取物的初步人体研究表明每日250mg橄榄多酚提取物未报告明确的骨密度改善，动物实验提示骨保护作用呈模型依赖性，证据主要来自小样本研究需进一步验证。生姜提取物的一项4个月RCT报告生姜联合姜黄素补充（各500mg/天）改善了绝经后骨质疏松女性骨钙素、碱性磷酸酶、hs-CRP和SOD水平，但尚无生姜提取物单独的人体研究，其效果不能完全归因于生姜本身。综上，三级FMH显示出初步人体应用潜力，但各成分临床证据不足，多数研究存在样本量小、干预复杂或不完整等局限性。

**5 讨论与展望**
FMH主要通过降低氧化应激、雌激素效应、调节自噬及肠道菌群代谢来延缓骨质疏松。但FMH的多组分特性使其机制难以阐明、重复性受限。不同研究在剂量、给药类型（提取物与单体化合物）、给药途径和暴露时长方面差异较大，影响因素包括提取物标准化、模型差异（啮齿类与斑马鱼；OVX与GIO）、生物利用度及非线性剂量-效应关系。FMH植物及其活性成分的抗骨质疏松作用常呈现非线性量效特征：低剂量仅产生有限调节效应，中剂量更稳定地改善骨密度、骨微结构和骨代谢，高剂量不产生最优效果甚至低于中剂量水平，符合“毒物兴奋效应”概念。例如槲皮素和山奈酚的剂量反应具有明显双相性，白藜芦醇和姜黄素在骨代谢中也表现类似特性。因此FMH的“最佳剂量”应理解为治疗窗口而非线性递增关系。尽管多种FMH化合物显示骨保护特性，但长期安全性数据有限：淫羊藿苷及其代谢产物具有雌激素样活性，低浓度可刺激雌激素受体阳性乳腺癌细胞增殖，用于乳腺癌病史女性长期预防时需谨慎评估组织选择性安全性（包括子宫和乳腺病理及长期致癌性研究）；芝麻中的木脂素类虽具抗氧化和保肝作用，但慢性高剂量暴露数据和标准毒理学终点仍缺乏，长期使用高剂量制剂时应监测肝功能。标准药物（双膦酸盐、地舒单抗、SERMs、特立帕肽等）可降低骨折风险，但存在非典型股骨骨折、下颌骨坏死、停药后反弹等局限。与标准抗骨质疏松药物相比，FMH资源中无骨折终点的RCT，骨密度改善和骨转换标志物调节幅度低于标准药物，不能替代标准治疗。标准药物为单靶点，FMH为多靶点协同，更适合长期预防和早期干预。FMH在推荐剂量下总体安全，但植物雌激素对乳腺/子宫内膜的长期安全性未知；部分研究提示FMH可作为标准治疗的辅助手段（如总黄酮联合阿仑膦酸钠）。未来需开展以骨密度和骨折为终点的多中心RCT，并系统评估长期安全性与药物相互作用。需注意本综述严格遵循既定纳入标准（PubMed和CNKI数据库、近15年、体内/体外/随机对照试验），因此尽管2024年国家药食同源名录正式新增了4种物质（地黄、麦冬、天冬和化橘红），但未发现这四种植物直接作为单一FMH干预针对骨质疏松症的实验研究符合本综述纳入标准。不过这些物质的传统应用及其活性成分（如地黄中的梓醇、麦冬中的麦冬皂苷D、化橘红中的柚皮苷）已有抗骨质疏松报道，或用作复方成分，提示其具有骨保护潜力，未来亟需针对这四种植物作为整体FMH物质的直接体内外研究。

**6 结论**
骨质疏松症主要影响绝经后女性和老年人的代谢性骨病。本综述系统总结了FMH植物及其活性成分的临床前研究证据。机制方面，主要通过雌激素样作用、抑制氧化应激、调节肠道菌群、调节自噬等发挥骨保护作用。基于三级证据分类，24种植物仅有单一动物/体外研究（1级），34种具有多项独立动物研究的一致结果（2级），少数（阿胶、橄榄、生姜）有初步人体试验但存在明显局限性。当前证据主要为临床前研究，缺乏高质量随机对照试验，提取物标准化、生物利用度、长期安全性及药物相互作用等问题尚未解决。总之，FMH资源在骨质疏松预防和辅助治疗方面具有药理学基础，但不应夸大其疗效，应定位为长期预防和早期干预的辅助策略。未来需聚焦剂量优化、慢性毒性评估以及以骨折为终点的临床试验。