《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Simulation Framework to Investigate Efficacy and Ocular Safety of Belantamab Mafodotin Combinations in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
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定量模型能够通过提供药代动力学（PK）、药效学（PD）、疗效和安全性方面的洞见，为药物研发和监管决策提供指导。整合不同模型可实现支持给药方案考量的模拟。研究人员基于单药研究以及与硼替佐米/地塞米松（BVd）和泊马度胺/地塞米松（BPd）联合研究的数据，构建了用
定量模型能够通过提供药代动力学（PK）、药效学（PD）、疗效和安全性方面的洞见，为药物研发和监管决策提供指导。整合不同模型可实现支持给药方案考量的模拟。研究人员基于单药研究以及与硼替佐米/地塞米松（BVd）和泊马度胺/地塞米松（BPd）联合研究的数据，构建了用于复发/难治性多发性骨髓瘤的 belantamab mafodotin（B）模拟框架。研究人员采用肿瘤生长抑制模型对血清 M 蛋白浓度相对于基线的个体变化进行建模。依据角膜病变与视力（KVA）量表，采用连续时间马尔可夫模型对眼科检查异常（OEFs）分级变化进行建模。Belantamab mafodotin 浓度采用群体药代动力学模型进行描述。所有最终模型均能够充分描述临床数据。研究人员将 M 蛋白/KVA/药代动力学模型整合为一个模拟框架，并对治疗结局进行了模拟。模拟方案纳入了针对 OEFs 的剂量调整（暂停给药/降阶给药）。对 3 期 DREAMM-7（BVd）和 DREAMM-8（BPd）试验中方案给药及剂量调整的模拟，预测结果与各自试验结果相近（BVd 模拟/DREAMM-7 数据：极佳部分缓解率［VGPR+］为 62.0%/62.0%，中位无进展生存期［mPFS］为 39.4/36.6 个月，≥3 级 OEFs 为 87.5%/76.5%；BPd 模拟/DREAMM-8 数据：VGPR+ 率为 60.2%/68.0%，mPFS 均未达到，≥3 级 OEFs 为 77.2%/82.5%）。对替代性 BVd 方案的模拟提示，2.5 mg/kg 起始剂量可产生最高疗效，而在首次 BVd 给药后延长给药间隔，可在持续显示疗效的同时改善耐受性。该框架能够较好预测 DREAMM-7/DREAMM-8 的结局，支持其用于预测 belantamab mafodotin 替代给药策略的获益–风险特征。
本文发表于《CPT: Pharmacometrics》，核心目的是建立并验证一个可同时预测疗效与眼部安全性的定量模拟框架，用于评估 belantamab mafodotin 在复发/难治性多发性骨髓瘤中的不同给药策略。研究背景在于，监管与临床开发越来越强调基于药代动力学（PK）、药效学（PD）、暴露–反应关系、安全性和剂量–反应信息进行剂量优化，但对于抗体偶联药物（ADC）而言，单纯依赖传统暴露分析往往不足以完整反映疗效与毒性的动态平衡。Belantamab mafodotin 作为靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 ADC，已在复发/难治性多发性骨髓瘤中显示活性，并已用于单药及联合治疗研究；然而，与其他携带微管抑制载荷的 ADC 类似，其眼部不良事件较为常见，且临床上常需根据角膜病变与视力（KVA）量表实施暂停给药、减量或延长给药间隔。如何在维持疗效的同时改善眼部耐受性，成为该药剂量优化的关键问题。因此，开展一个能够综合刻画药物暴露、肿瘤反应和眼部毒性的模型化研究，具有明确的临床开发与监管决策意义。
研究人员据此构建了一个整合式模拟框架，将既往建立的群体药代动力学模型、血清 M 蛋白动态模型以及 KVA 分级动态模型联合起来，用于预测不同 belantamab mafodotin 单药或联合方案的获益–风险特征，并特别纳入了因眼科检查异常（OEFs）所致的给药暂停、降阶与重新启动规则。该研究得出的关键结论是：模型能够较好重现 DREAMM-7 与 DREAMM-8 两项 3 期研究的实际疗效与安全性结局，说明该框架具有较强的外部预测能力；进一步模拟表明，较高的 2.5 mg/kg 起始剂量对维持较优疗效至关重要，而在首次给药后进行计划性给药间隔延长，则可能在不过度损害疗效的前提下改善耐受性。这一研究的重要意义在于，为 belantamab mafodotin 的剂量优化和剂量调整策略提供了可量化、可扩展的证据支持，也提示该框架可迁移至其他药物的剂量优化研究中。
研究所采用的主要技术方法可概括如下：其一，基于 DREAMM-6 Arm B、DREAMM-7 和 DREAMM-8 受试者数据，分别构建 BVd 和 BPd 场景下的血清 M 蛋白肿瘤生长抑制（TGI）模型，以 belantamab mafodotin 个体暴露驱动 M 蛋白消除动力学；其二，基于 DREAMM-2、DREAMM-3、DREAMM-6、DREAMM-7 和 DREAMM-8 的 959 例患者数据，采用连续时间马尔可夫模型（CTMM）描述 KVA 分级转归；其三，整合既有复发/难治性多发性骨髓瘤群体药代动力学（popPK）模型，在 R 语言的 `mrgsolve` 平台上进行临床试验级重复模拟，并引入依据 IMWG 2016 标准判定的疾病进展、脱落及 OEFs 相关剂量调整规则。
**3.1 Serum M-Protein Model**
在血清 M 蛋白模型部分，研究人员分别针对 BVd 和 BPd 建立了两个模型。BVd 模型初筛了 341 例患者的 5631 个 M 蛋白观测值，最终纳入 260 例患者的 4829 个观测值；BPd 模型则纳入 103 例患者的 1173 个观测值。结果显示，两类联合治疗中大多数患者在治疗早期均出现血清 M 蛋白下降，但部分患者在后期时间点出现回升。最终模型采用 TGI 结构：以逻辑生长模型描述 M 蛋白增长，并引入修正的弱 Allee 效应，以处理低水平 M 蛋白时增长行为偏离经典逻辑生长的现象；药物清除效应采用由 belantamab mafodotin 浓度驱动的指数杀伤项，同时保留无药条件下的基础消除速率常数，耐药则由标准指数衰减函数描述。模型拟合结果显示，该结构能够良好刻画纵向 M 蛋白时间过程。协变量分析发现，在 BVd 最终模型中，基线免疫球蛋白 G（IgG）水平对 M 蛋白消除速率具有统计学显著影响，较高基线 IgG 与较慢消除速率及更长的 M 蛋白半衰期相关；而 BPd 模型中无显著协变量进入最终模型。由此可见，联合方案下的肿瘤标志物动态可被定量刻画，并可作为疗效终点推断的基础。
**3.2 KVA Grades Model**
在眼部安全性模型部分，研究人员纳入 959 例患者共 15,374 条 KVA 观测记录，覆盖单药和联合治疗多个研究。观测值以 1 级和 2 级为主，3 级占比较高，4 级事件较少。最终连续时间马尔可夫模型设置为 4 个状态：0、1、2 和 3/4 级，其中因 4 级事件罕见，将 3 级和 4 级合并。模型允许相邻等级之间转移，以及 0 级与 2 级之间直接转移，而其余转移率为 0。结果表明，从较低等级向较高等级的转移主要由 belantamab mafodotin 暴露驱动，且暴露越高，转移至更高 KVA 等级的概率越大；与此相对，从较高等级向较低等级的恢复性转移在无药状态下也可发生，并且药物浓度越低，向下转移越快，提示停药或减量有利于眼部毒性恢复。模型进一步纳入了基线可溶性 BCMA（sBCMA）对向上转移率的幂函数效应，显示较高基线 sBCMA 与较低的高等级 KVA 转移概率相关；同时还考虑了合并用药如 Vd、Rd、Pd 对部分转移率的影响。整体而言，该模型较好再现了各研究中 KVA 分级随时间和暴露变化的规律。
**3.3 Simulation Framework**
在整合模拟框架部分，研究人员将 popPK、血清 M 蛋白模型和 KVA 分级模型联合，构建了可模拟患者级连续给药、停药、降阶和再启动过程的框架，并纳入疾病进展脱落和其他原因脱落。对 DREAMM-7 的验证中，采用 2.5 mg/kg Q3W 起始、发生 ≥2 级 OEFs 时暂停、≥3 级 OEFs 恢复后降至 1.9 mg/kg Q3W 的方案进行模拟，预测 VGPR+ 率为 62.0%，mPFS 为 39.4 个月，≥3 级 OEFs 发生率为 87.5%，与实测 DREAMM-7 数据的 62.0%、36.6 个月和 76.5% 总体接近。对 DREAMM-8 的验证中，模拟方案为第 1 周期 2.5 mg/kg，随后 1.9 mg/kg Q4W，并在 ≥3 级 OEFs 恢复后改为 1.9 mg/kg Q8W，预测 VGPR+ 率为 60.2%，mPFS 未达到，≥3 级 OEFs 为 77.2%，同样与实际数据相近。该结果表明，整合框架在不同联合方案中的预测可信度较高，能够较好重现真实试验结局。
**3.3.2 Simulation of Alternative BVd and BPd Dosing Regimens**
在替代给药方案模拟中，BVd 参考方案为 2.5 mg/kg Q3W，发生 OEFs 后恢复时降至 1.9 mg/kg Q3W。该方案预测 VGPR+ 率 61.5%，mPFS 37.3 个月，≥3 级 KVA 事件 85.5%。若起始剂量降低并直接延长间隔至 1.9 mg/kg Q8W，则疗效最低，VGPR+ 率降至 44.5%，mPFS 缩短至 23.9 个月，但 ≥3 级 OEFs 降至 64.0%。若保持 2.5 mg/kg 起始剂量并将起始间隔延长至 Q6W 或 Q8W，则疗效优于 1.9 mg/kg Q8W，且 3 级以上 OEFs 有一定下降，提示“维持较高起始暴露+后续延长间隔”可能是更优平衡。对于 BPd，研究人员模拟了在第 1 周期后逐步延长至 Q8W 的多种计划性间隔延长策略，结果显示其疗效和安全性与 DREAMM-8 实际采用方案总体相近，停药率和剂量调整率也差异不大。综合这些结果，研究支持在保证首次较高暴露的基础上，后续采用适度的给药间隔延长以改善耐受性。
讨论部分指出，该框架的优势在于同时整合 belantamab mafodotin 暴露、疗效生物标志物和眼部安全性时间过程，能够从疾病–药物–试验建模角度支持药物开发与监管决策。与既往单药框架相比，本研究使用 CTMM 替代离散时间马尔可夫模型，增强了对不规则观察时间和复杂给药变更的适应性；同时通过 `mrgsolve` 实现，大幅提高了模拟效率，并可灵活纳入基于 IMWG 标准的疾病进展脱落和其他原因脱落。研究也指出了局限性，包括仅纳入可用血清 M 蛋白评估疗效的患者、KVA 模型的随机性及其可能存在高阶马尔可夫依赖、模拟依据方案给药而非完全重建实际临床操作，以及模型外推到更高或更低暴露、更加稀疏给药情境时需谨慎。尽管如此，模型对 DREAMM-7 和 DREAMM-8 的重现效果支持其作为 belantamab mafodotin 剂量策略预测工具的可信度。
研究结论可译为：血清 M 蛋白与 KVA 分级模型能够充分描述血清 M 蛋白浓度和 OEF 分级的时间变化过程，从而形成一个整合框架，可通过联合评估由疗效驱动的停药（疾病进展）、由耐受性驱动的剂量改变（暂停给药和减量）以及总体治疗中止，实现对替代给药策略及替代剂量调整方案的定量预测与比较。该整合评估为识别具有最优风险–获益特征的方案提供了结构化路径，支持对给药策略进行更有依据的评价。针对 BVd 和 BPd 的模拟疗效/安全性结局与 DREAMM-7 和 DREAMM-8 观察结果相近，支持利用该框架预测多种 belantamab mafodotin 方案的获益–风险特征。替代给药方案模拟进一步表明，DREAMM-7 和 DREAMM-8 所采用的给药方案产生了最有利的疗效结局；在 BVd 中于 2.5 mg/kg 起始剂量后、以及在 BPd 中初始降阶后进行给药间隔延长，具有改善耐受性且持续保持疗效的可行性。
