《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Evaluation of the Current ATTR-CM Treatment Landscape via a Mathematical Model of TTR Dissociation and Amyloid Formation
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转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）是一种进行性、通常致命的疾病，由循环中的转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体解离为单体引起，单体错误折叠并形成淀粉样纤维，沉积于心肌和其他组织。已获批的治疗范式包括通过小分子稳定四聚体或通过RNA干扰（RNAi）敲低TTR
转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）是一种进行性、通常致命的疾病，由循环中的转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体解离为单体引起，单体错误折叠并形成淀粉样纤维，沉积于心肌和其他组织。已获批的治疗范式包括通过小分子稳定四聚体或通过RNA干扰（RNAi）敲低TTR。尽管这些药物在多个指标（包括全因死亡率和心血管住院）上取得了临床成功，但在理解可测量的生物学变化（如血清TTR浓度的差异）如何转化为淀粉样沉积减少方面仍存在空白。为解决这一问题，研究人员构建了一个TTR系统的机制性数学模型，该模型整合了异质性数据来源，包括体外（in vitro）实验和临床数据，并重现了ATTR-CM疾病生物学的关键特征。该模型预测了“单体流出”（monomer efflux），即未折叠单体可能形成淀粉样蛋白的速率，作为难以测量的致病机制的替代指标。模型预测的单体流出与已报告的临床指标变化率呈线性相关，支持其作为比较指标的有效性。该模型显示，遗传性ATTR-CM（ATTRv）的单体流出几乎是野生型ATTR-CM（ATTRwt）的两倍。治疗方式比较表明，由于acoramidis能够快速、近乎完全地稳定TTR，其在降低单体流出方面效果最大（ATTRwt中降低96%，ATTRv中降低95%）。该框架能够对疾病系统进行定量探究，并跨治疗方式进行有原则的比较，可能有助于指导治疗选择。
转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）是一种由转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体解离为单体、单体错误折叠并形成淀粉样纤维沉积于心肌的进行性致命疾病。目前获批的治疗策略包括小分子稳定剂（如tafamidis和acoramidis）以及通过RNA干扰（RNAi）敲低肝脏TTR产生的基因沉默剂（如vutrisiran）。尽管III期临床试验（ATTR-ACT、ATTRibute-CM、HELIOS-B）证实了这些药物在降低全因死亡率和心血管住院方面的疗效，但尚不清楚血清TTR浓度等可测量生物学变化如何转化为淀粉样沉积的减少，且不同临床试验的基线人群差异阻碍了治疗方式的直接比较。为此，研究人员应用定量系统药理学（QSP）方法，构建了一个涵盖TTR解离、淀粉样形成及药物干预的机制性数学模型，旨在量化不同治疗策略对疾病进程的影响，为治疗选择提供机制基础。该研究发表于《CPT: Pharmacometrics》。
研究人员采用以下关键技术方法：（1）构建常微分方程组（ODE）力学模型，模拟TTR四聚体产生（零级速率，基因型独立）、可逆解离为单体、单体可逆去折叠及不可逆淀粉样纤维形成，并纳入稳定剂与TTR四聚体的负协同结合（两个位点）及与白蛋白的结合；（2）建立荧光探针排除（FPE）模型，拟合稳定剂（acoramidis和tafamidis）与TTR的结合参数（K
d1、K
d2、K
dA），并利用van't Hoff方程推算37°C下的解离常数；（3）通过LMFIT库和Powell算法进行多阶段参数优化，约束条件包括体外血浆蛋白结合数据、已发表的TTR热力学/动力学参数以及来自III期临床试验（ATTR-ACT、ATTRibute-CM、HELIOS-B）的基因型特异性血清TTR浓度和药物反应数据（样本队列涵盖ATTRwt、ATTRv及p.Thr139Met稳定变异携带者）；（4）采用Sobol方法进行全局参数敏感性分析，评估参数变化对模型输出（单体流出）的贡献；（5）通过系统性参数采样（500组有效参数集）检验治疗比较的稳健性。
研究结果如下：
**3.1 模型结构（Model Structures）**：构建了TTR系统动力学模型，包括四聚体产生、可逆解离、单体去折叠和不可逆淀粉样形成，以及稳定剂与四聚体双位点负协同结合和敲低对四聚体产生速率的调节。FPE模型用于约束药物结合参数。
**3.2 参数拟合与模型优化（Parameter Fitting and Model Optimization）**：通过FPE模型拟合获得药物结合参数（acoramidis: K
d1=6.00 nM, K
d2=190 nM, K
dA=250 μM; tafamidis: K
d1=4.33 nM, K
d2=248 nM, K
dA=3.05 μM）。生理参数拟合目标包括各基因型血清四聚体浓度、四聚体半衰期、热力学/动力学性质及干预后变化。
**3.3 单体流出预测（Monomer Efflux Prediction）**：以未处理ATTRwt患者为参照，计算单体流出（即未折叠单体形成淀粉样纤维的速率）。该值与ATTR-ACT和ATTRibute-CM试验中基因型特异性临床终点（6分钟步行距离、KCCQ-OS评分、NT-proBNP水平）的变化率呈线性相关，验证了其作为比较指标的有效性。
**3.4 疾病生物学洞察（Insights Into Disease Biology）**：全局敏感性分析显示，在无药物模拟中，单体丢失率是ATTRwt中影响单体流出的最敏感参数，而ATTRv中TTR稳定性（解离速率）敏感性更高。模型预测ATTRv经单体途径清除的TTR占41%（ATTRwt为15%），提示肾清除负担更大。通过调节单体清除速率，模型成功复现临床发现——acoramidis治疗后血清TTR上升幅度越大，预后改善越显著（模拟30个月全因死亡率），表明肾功能是疾病调节的关键因素。
**3.5 获批稳定剂比较（Comparison of Approved Stabilizers）**：在稳态谷浓度下（acoramidis 10 μM，tafamidis模拟峰浓度26 μM），acoramidis结合96%四聚体（tafamidis 82%），差异主要源于acoramidis与白蛋白结合较弱（27% vs 82%）。acoramidis使ATTRwt和ATTRv单体流出分别降低96%和94%，优于tafamidis（79%和72%）。系统性参数采样显示，97.9%的ATTRwt参数集和98.7%的ATTRv参数集中acoramidis更优，且血清TTR每增加1%平均可额外降低4.6%单体流出。
**3.6 稳定与敲低方式比较（Comparison of Stabilization and Knockdown Modalities）**：比较acoramidis与vutrisiran（模拟HELIOS-B中6周达到的最大敲低效果）。30个月单体流出AUC减少：acoramidis在ATTRwt中96%、ATTRv中94%；vutrisiran均为75%。第3个月时差异更显著（acoramidis 96% vs vutrisiran 61%）。参数采样显示，97.2%（ATTRwt）和93.6%（ATTRv）的参数集中acoramidis更优。
在讨论部分，研究人员指出该模型通过整合多种治疗方式，消除了临床试验基线差异对比较的干扰，一致显示acoramidis在降低单体流出方面效果最优。模型预测ATTRv患者单体流出为ATTRwt的近两倍，与临床更差预后一致。通过系统调整单体清除速率，模型复现了早期血清TTR升高幅度与死亡率降低关联的临床发现，进一步支持肾功能在疾病进展中的重要性。与既往模型（Tess等）相比，本研究允许稳定剂诱导的四聚体浓度升高超过理论上限，acoramidis使ATTRv四聚体升高71%，与临床观察一致。研究结论为：此项工作通过整合多种获批治疗方式的近期临床数据，扩展了ATTR-CM的既往建模研究。通过以共同读数“单体流出”将稳定、肝脏敲低与疾病生物学联系起来，该模型生成了可检验的假设，量化了肾单体清除的作用，并能在不受基线差异混淆影响的情况下进行不同治疗方式间的比较。
