综述：腺肌病中炎症与雌激素的相互作用：从分子机制到治疗策略

《Seminars in Immunopathology》：The interaction between inflammation and estrogen in adenomyosis : from molecular mechanisms to therapeutic strategies

　　

子宫腺肌病（adenomyosis）是妇科常见且治疗棘手的疾病。其主要临床表现包括子宫肥大、经量过多、盆腔疼痛及不孕，对女性健康造成严重影响。目前，该病的发病机制尚未完全明确；然而，局部雌激素升高与炎症反应的发生被广泛认为与腺肌病病灶的形成和发展密切相关。尽管关于雌激素与炎症分别在腺肌病中所发挥作用的认识已取得进展，但二者之间的关系及其对腺肌病的影响仍未被充分阐明。本文综述了雌激素与炎症对腺肌病发生发展的影响，包括相关生物学过程及信号转导机制，以及用于临床治疗的靶向药物；并进一步总结了二者在腺肌病中的相互作用及其临床应用的现有证据。该综述有助于拓展对炎症—雌激素恶性循环在腺肌病发病机制与病理生理学中作用的认识，并为子宫腺肌病的治疗提供新思路。

Introduction

腺肌病（adenomyosis）是常见妇科疾病，患病率约为20.9%～34%。其临床特征主要包括子宫肥大、月经过多、盆腔疼痛和不孕。组织学上，病变表现为非肿瘤性异位子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层，并伴周围平滑肌细胞增生和肥大，最终导致子宫弥漫性增大。关于其发病机制，文中概述了子宫内膜内陷机制、组织损伤与修复机制、干细胞化生学说以及经血逆流学说四种主要理论。综合现有研究，腺肌病与子宫内膜异位症具有相似的雌激素依赖性和炎症相关性，提示雌激素异常与炎症反应共同参与异位子宫内膜的建立与扩展。

Localized estrogen abnormalities promote the progression of adenomyosis

作者指出，腺肌病属于典型的雌激素依赖性疾病。雌激素与其受体结合后可启动基因组效应，诱导靶基因转录，并增强子宫肌层及异位组织的生长能力。局部高雌激素状态可促进子宫内膜间质细胞过度增殖和侵袭，诱导子宫内膜上皮细胞发生上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），同时促进血管生成。研究显示，腺肌病中雌激素受体及芳香化酶（aromatase）的过表达与疾病发生密切相关，这种局部雌激素异常不仅源于合成增加，也与代谢减弱有关。

Abnormal synthesis of estrogen in adenomyosis

该部分重点讨论腺肌病中雌激素异常合成的来源。异位子宫内膜中芳香化酶与雌酮硫酸酯酶活性增加，提示病灶内可发生局部雌激素合成。月经血雌二醇水平升高、芳香化酶和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）表达增强，以及儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase, COMT）相关基因多态性所致雌激素代谢降低，均与腺肌病风险升高相关。COX-2的过表达还可通过促进前列腺素生成，上调类固醇急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein, STAR）和芳香化酶，从而进一步增强雌激素合成，形成局部高雌激素微环境。

Estrogen participates in multiple biological processes of adenomyosis

作者从多个维度总结了雌激素在腺肌病进展中的生物学效应。其一，雌激素通过Slug-血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）轴、膜联蛋白A2（annexin A2）、Talin1及Wnt/β-catenin通路促进血管生成，并增强EMT过程。其二，雌激素可通过上调血清与糖皮质激素诱导激酶1（serum and glucocorticoid-induced kinase 1, SGK1）、影响磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B, PI3K/AKT）信号、诱导成纤维生长因子18（fibroblast growth factor 18, FGF18）及神经纤毛蛋白1（neuropilin 1, NRP1）表达，促进异位子宫内膜细胞的增殖、迁移和侵袭。其三，雌激素还可通过上调B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2, Bcl-2）增强抗凋亡能力，使异位内膜细胞更易存活和植入。

Estrogen enhances myometrial smooth muscle contraction, thus leading to the aggravation of adenomyosis

文中指出，局部雌激素升高可上调催产素受体表达，增强子宫高反应性及子宫蠕动，导致反复机械性损伤，使基底层子宫内膜更易侵入子宫肌层。此外，催产素受体介导的前列腺素F_2α（PGF_2α）释放可进一步促进前列腺素合成和COX-2表达，进而增加雌激素生成。除催产素受体途径外，雌激素还可通过离子通道异常和RhoA/ROCK信号通路增强平滑肌收缩及病灶交界区异常张力，从而加重腺肌病进展。作者据此强调，单纯抗雌激素治疗疗效有限，提示除雌激素外尚有其他关键致病因素参与。

The occurrence of the inflammatory response—an important process in the progression of adenomyosis

该部分强调炎症反应是腺肌病进展中的核心病理过程。腺肌病异位内膜内免疫细胞异常聚集，尤其是巨噬细胞和淋巴细胞浸润增加，提示病灶处于持续炎症状态。炎症不仅影响免疫和内分泌功能，也与蜕膜化异常及不孕密切相关。作者指出，多种炎症因子，包括白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、IL-10、IL-13和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）与不孕密切相关，说明炎症反应不仅参与病灶形成，也影响生殖结局。

Recruitment of inflammatory cells in adenomyosis

作者系统总结了腺肌病中炎症细胞募集的特征。巨噬细胞方面，其募集和激活增强，可促进子宫内膜间质细胞增殖、迁移、侵袭及EMT，并通过转化生长因子-β₁/Smad3（transforming growth factor-β₁/Smad3）和IL-6/信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）等轴线发挥作用。肥大细胞方面，病灶中肥大细胞明显增多，其分泌的IL-17、组胺、前列腺素及多种细胞因子可促进血管生成、基质重塑及疼痛形成。T细胞方面，异位内膜中T细胞浸润增加，尤其CD8⁺ T细胞亚群变化与疾病严重程度相关；TIM-3/Gal-9轴异常表达提示T细胞功能衰竭，并可能促进异位内膜细胞迁移和侵袭。自然杀伤（natural killer, NK）细胞方面，尽管总体数量差异未必显著，但其抑制性受体和细胞毒功能改变，与病灶持续存在及疼痛发生有关。总体而言，异常免疫细胞募集与神经炎症、痛觉敏化及病灶扩展密切相关。

Role of inflammatory mediators in adenomyosis

作者进一步从炎症介质层面阐释腺肌病机制。IL-6和IL-8在病灶中高表达，既可直接促进子宫内膜细胞增殖，也可通过核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）通路放大炎症和侵袭。高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）与IL-6、IL-8表达呈正相关，其沉默可抑制多种炎症因子并调节自噬。IL-1β则通过NLRP3炎性小体激活，并可诱导WEE1表达，促进间质细胞迁移和纤维化。NF-κB被认为是腺肌病炎症网络中的核心调控因子，可促进IL-6、TNF-α、IL-1β及CXCL1表达，增强细胞迁移、侵袭、血管生成和抗凋亡。PI3K/AKT通路则与炎症因子释放、焦亡、血管生成、细胞迁移及蜕膜化受损密切相关。除此之外，MMP-2、MMP-9及多种趋化因子如CXCL12/CXCR4、CCL26、CCR1等也共同参与病灶侵袭、EMT及炎症微环境维持。

The vicious cycle of inflammation and estrogen promotes the development of adenomyosis

本文核心观点在于，炎症与雌激素之间存在双向放大的恶性循环。依据组织损伤与修复学说，子宫内膜蠕动导致慢性自损伤后，可激活IL-1并通过COX-2和前列腺素E₂（PGE₂）促进STAR与芳香化酶活化，进而增加局部雌激素生成；反过来，雌激素又可增强内膜蠕动、刺激炎症因子表达并放大炎症反应。因此，炎症维持高雌激素环境，而高雌激素状态又持续强化炎症，两者相互促进，共同推动腺肌病发生发展。

Interaction between estrogen and inflammatory cells

在细胞互作层面，作者总结了雌激素与多类免疫细胞的协同作用。雌激素可增强巨噬细胞募集与极化，促进神经免疫交流，加重神经炎症和疼痛；同时可通过雌激素受体β（estrogen receptor β, ERβ）诱导趋化因子CCL2表达，进一步招募巨噬细胞。对于肥大细胞，雌激素可促进其募集、脱颗粒及NLRP3炎性小体激活，并通过神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、成纤维生长因子2（fibroblast growth factor 2, FGF2）等介质增强疼痛和炎症。对于T细胞，雌激素促进调节性T细胞（Tregs）扩增，并通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶-1（indoleamine 2,3-dioxygenase-1, IDO1）影响免疫耐受。对于NK细胞，雌激素可通过半乳糖凝集素相关机制削弱其细胞毒作用，并通过IL-15等因子促进异位内膜细胞存活与侵袭。

Interactions between estrogen and inflammatory mediators

在分子层面，雌激素与炎症介质和炎症通路的相互作用尤为突出。IL-1、PGE₂、IL-4和IL-10等因子均与局部雌激素合成或免疫抑制相关。PGE₂不仅促进芳香化酶表达和雌二醇生成，还可通过VEGF促进血管生成。与此同时，雌激素可增强NF-κB活性，并经NF-κB/PTEN依赖途径激活PI3K/AKT信号，从而促进异位内膜细胞增殖、生存和炎症放大。由此可见，雌激素并非单纯的内分泌因子，而是在腺肌病中深度嵌入炎症调控网络。

Anti-inflammatory and estrogen therapy in adenomyosis

在治疗层面，本文归纳了针对雌激素异常与炎症反应的主要药物。抗雌激素治疗包括促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonists, GnRH-as）、促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin-releasing hormone antagonists, GnRH-ants）、芳香化酶抑制剂、地诺孕素（dienogest）和醋酸乌利司他（ulipristal acetate, UPA）等，这些药物主要通过抑制雌激素生成或作用以缓解疼痛、减少月经过多并缩小病灶。抗炎治疗则包括非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）、米非司酮、复方口服避孕药及部分其他具有抗炎特性的药物，其作用重点在于抑制COX-2、前列腺素及炎症细胞活化，从而改善疼痛和炎症状态。作者同时提到，适当生活方式干预如地中海饮食也可能通过降低炎症水平减轻症状。

Dual anti-estrogen and anti-inflammatory inhibition therapy

作者认为，基于腺肌病中炎症与雌激素的双重致病机制，联合抗炎与抗雌激素治疗具有重要潜力。文中援引了来自子宫内膜异位症和腺肌病的初步临床证据，提示联合方案较单药治疗在缓解疼痛、减少月经量、缩小病灶、改善妊娠结局和提升生活质量方面可能具有优势。此类策略不仅可同时阻断炎症依赖与激素依赖两条关键病理通路，还可能实现对病情进展和症状控制的多维干预。

Discussion

讨论部分进一步归纳指出，腺肌病的发生发展与局部雌激素异常、持续性炎症反应及二者相互作用密切相关。雌激素通过多条信号轴促进细胞增殖、侵袭、EMT、血管生成及平滑肌异常收缩；炎症则通过免疫细胞浸润、细胞因子释放、NF-κB和PI3K/AKT等通路促进病灶扩展与疼痛形成。更重要的是，雌激素和炎症之间构成相互促进的病理回路，为腺肌病的持续进展提供驱动力。文章最终强调，联合抗炎与抗雌激素的治疗策略具有较好的理论基础和应用前景，但其协同机制、最佳剂量、疗程及适用人群仍需更多大样本、高质量、长期随访的临床研究加以明确。