不同种族人群中肌肉–脂肪衰老动态与炎性衰老模式：脂肪分解潜在作用的研究

《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》：Muscle–Adipose Aging Dynamics and Inflammaging Patterns Across Ethnically Diverse Populations: Exploring Potential Roles of Lipolysis

　　

背景：肌肉–脂肪衰老反映了身体成分变化与慢性炎症过程之间的相互作用，但这些指标在不同种族人群中的年龄相关模式尚未得到充分描述。理解人群特异性模式对于制定定制化的预防和干预策略至关重要。本研究旨在描述来自英国、美国和台湾的大型队列中肌肉相关指标、肥胖度、炎症标志物和脂肪分解相关生物标志物的年龄及性别特异性模式，并检验这些观察模式在不同队列间的差异。

方法：在这项跨队列比较研究中，研究人员分析了英国生物银行（UK Biobank, UKB，n=35,436）、美国全国健康与营养调查（US NHANES，n=9,157）和台湾国民营养健康状况调查（Taiwan NAHSIT，n=4,959）的数据。研究人员检查了肌肉质量、肥胖度、肌肉–脂肪比值以及炎症和脂肪分解生物标志物的年龄相关轨迹。炎性衰老通过C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）下降曲线进行评估。脂肪分解活性在英国队列中通过循环酮体（β-羟基丁酸、乙酰乙酸、丙酮）进行评估。年龄特异性模式在人群中进行描述，特别关注体重指数（body mass index, BMI）调整的掩盖效应和晚年代谢选择效应。

结果：肌肉–脂肪衰老模式在不同人群间存在显著差异。台湾男性尽管绝对四肢瘦体质量较低，但显示出更陡峭的横断面差异，同时保持比其他队列更高的肌肉–脂肪比值。炎性衰老模式在各队列中一致，CRP升高高达90%，IGF-1从45岁至79岁下降20.3%–23.8%，与慢性炎症和合成代谢抵抗之间的潜在联系一致。BMI调整后的肌肉质量随年龄增长较身高调整指标显示出更严重的恶化，提示常规评估可能掩盖了肌少症的进展。肥胖度轨迹在西方人群中较早达到峰值（55–59岁），而在台湾成年人中较晚（60–64岁），随后晚年下降10.3%–23.5%，提示脂肪分解激活的差异。在英国队列中，酮体浓度随年龄增长而升高，提示老年人群脂肪氧化增强。在80岁及以上的成年人中，肌肉–脂肪比值的逆转提示所有人群中均存在代谢选择效应。

结论：肌肉–脂肪衰老反映了炎症和脂肪分解重编程的人群特异性模式，代谢效率而非绝对组织量成为健康衰老的关键决定因素。建立种族特异性的参考标准可能提高不同人群中与衰老相关风险分层和干预的精准性。

本研究发表于《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》，是一项跨国家比较研究，旨在探讨不同种族人群中与年龄相关的身体成分变化模式及其背后的生物学机制。随着全球人口老龄化加速且种族多样性日益增加，理解不同人群中肌肉–脂肪衰老的差异性对于制定精准的临床干预策略具有重要公共卫生意义。

研究背景与问题：衰老是一个涉及多系统渐进性改变的复杂生理过程，其中骨骼肌质量下降、脂肪组织堆积及相关代谢稳态失调是衰老表型的特征性表现。然而，这些身体成分变化在不同种族人群中的幅度和模式存在显著差异。既往研究主要集中于西方人群，建立了部分肌肉指标（如握力）的参考值，但跨越多个国家、同时纳入身体成分多维度指标及相关生物标志物的比较研究仍然匮乏。特别是在亚洲人群中，虽然绝对肌肉质量较低，但其功能和代谢特征可能与西方人群存在差异。此外，驱动皮下脂肪向内脏脂肪重分布的年龄相关脂肪分解过程在种族间的差异尚未得到充分探索，这构成了肌肉–脂肪时序交互作用机制研究中的关键知识空白。此前，研究人员已建立了亚洲人群肌肉健康指标的年龄和性别特异性参考值，但跨种族的标准化参考数据仍有待系统建立。因此，本研究旨在利用英国、美国和台湾三个具有种族多样性的大规模全国代表性队列，建立肌肉健康指标、肥胖度指标及代谢生物标志物的年龄和性别特异性参考值，以刻画不同人群中的衰老轨迹差异。

研究方法概述：研究采用跨队列比较设计，纳入UKB（n=35,436，女性16,311人，男性19,125人）、NHANES（n=9,157，女性4,641人，男性4,516人）和NAHSIT（n=4,959，女性2,456人，男性2,503人）三个大型队列中年龄≥45岁的参与者数据。通过双能X线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）测量四肢瘦体质量（appendicular lean mass, ALM）、总脂肪质量和体脂百分比，并计算身高调整的ALM（ALM/height²）、BMI调整的ALM（ALM/BMI）、四肢肌肉–脂肪比值（appendicular muscle-to-fat ratio, aMFR）和总肌肉–脂肪比值（total muscle-to-fat ratio, tMFR）等指标。手掌握力通过校准测力计测定。生物标志物包括CRP、糖化血红蛋白（glycated haemoglobin, HbA_1c）、空腹血糖、血脂谱（总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）等；英国队列中还检测了酮体（β-羟基丁酸[β-hydroxybutyrate, BHB]、乙酰乙酸、丙酮）、IGF-1及炎症细胞因子（白细胞介素-6[interleukin-6, IL-6]、白细胞介素-1β[interleukin-1β, IL-1β]、肿瘤坏死因子[tumour necrosis factor, TNF]）。研究采用连接点回归分析（Joinpoint Trend Analysis）评估年龄分组百分比变化（age-group percentage changes, APCs），识别趋势转折点。

研究主要结果部分：

年龄特异性标准值和百分位分布：各队列的年龄和性别特异性标准值（第5、25、50、75、95百分位数）显示，较低百分位数组的年龄组间差异更大，提示基线值较低的亚群体更为脆弱。西方队列（UKB、NHANES）的脂肪质量跨年龄组变异性大于台湾队列；西方人群高百分位数组呈现明显的中年峰值和晚年较低值，而低百分位数组直至高龄仍相对稳定。

性别和年龄特异性肌肉健康指标：在ALM方面，所有队列两性中ALM均随年龄增长而降低，男性跨年龄组差异大于女性。UKB男性均值从27.4 kg降至23.1 kg（?15.7%），女性从18.5 kg降至16.2 kg（?12.4%）。NHANES差异更大（男性：?23.0%；女性：?20.5%），65岁后呈非线性模式。NAHSIT显示相似的跨年龄组差异（男性：?22.5%；女性：?15.5%），但绝对值较低。身高调整ALM（ALM/height²）的跨年龄组差异小于绝对ALM；UKB男性差异为11.2%，女性为7.2%，女性中相对稳定的数值可能反映身高缩小的掩盖效应。BMI调整ALM的跨年龄组差异范围为男性10.8%–16.5%、女性9.6%–16.9%，UKB男性从1.02 kg/kg/m²降至0.91 kg/kg/m²（?10.8%），NHANES男性降幅更大（?16.5%）。

肌肉–脂肪比值：aMFR和tMFR呈现区别于单独肌肉或脂肪测量的非线性年龄相关模式。UKB和NHANES的MFR在中年至晚成年期较低，但最高年龄组数值相对较高，女性尤为明显。UKB女性aMFR均值45–49岁时为0.79 kg/kg，70–74岁达最低值0.70 kg/kg，80岁以上升至0.77 kg/kg；tMFR呈现类似模式（1.80→1.64→1.80 kg/kg）。NHANES女性80岁以上aMFR（0.60 kg/kg）与最年轻组（0.63 kg/kg）相近。NAHSIT的MFR模式最为稳定，跨年龄组差异较小，晚年数值略高；女性aMFR从45–49岁的0.73 kg/kg降至60–64岁的0.65 kg/kg，80岁以上为0.69 kg/kg，tMFR波动亦小（0.83→0.74→0.84），提示人群特异性的身体成分衰老模式。

手掌握力：所有队列两性中手掌握力均随年龄降低，跨年龄组差异范围为28.6%–38.7%，65岁后差异通常更大。UKB女性从28 kg降至20 kg（?28.6%），男性从45 kg降至32 kg（?28.9%）。NHANES和NAHSIT显示更大的差异。

肥胖度指标——脂肪质量和体脂百分比：UKB和NHANES的脂肪质量在中年年龄组较高、老年组较低，而体脂百分比在老年组较高，至最高年龄组趋于平稳或略降。NAHSIT的中晚年跨年龄组差异较小，体脂百分比在老年组较高。

炎症和代谢生物标志物：所有人群中CRP随年龄升高，NHANES和NAHSIT的跨年龄组差异更大。NAHSIT显示最大的相对横断面差异，女性中位数CRP从45–49岁的0.10 mg/dL升至80岁以上的0.12 mg/dL，第75百分位数则从0.16升至0.29 mg/dL。血糖标志物（HbA_1c和空腹血糖）在老年组升高。UKB专项代谢和炎症标志物数据显示，酮体在老年组适度升高，而IGF-1大幅降低。炎症细胞因子在老年组普遍升高，IL-6的年龄组差异最为显著，UKB男性中位数IL-6的NPX值从45–49岁的?0.10升至65–69岁的+0.37和70–74岁的+0.38，女性相应值为?0.11、+0.15和+0.26。

讨论与结论部分总结：

本研究的讨论部分首先强调了种族变异的临床意义。目前临床评估框架主要依赖西方衍生的参考标准，可能无法充分捕捉非西方人群的变异。亚洲人群尽管绝对肌肉质量较低，但仍有利的MFR得以保持，结合不同的脂肪积累和代谢标志物模式，提示当前临床评估方法可能过度强调组织数量而低估代谢效率和功能整合。随着全球人口快速老龄化且种族多样性增加，建立精准医学策略以考虑人群特异性生物学和代谢特征而非采用"一刀切"干预措施变得迫切。

研究人员探讨了队列间系统性差异的潜在原因。台湾男性较早出现较陡峭的横断面差异可能反映遗传因素（影响肌肉蛋白合成和降解通路的多态性）、职业模式和终身体力活动水平的差异。西方人群较早的脂肪质量峰值（55–59岁 vs. 60–64岁）反映了饮食模式、代谢编程和生活方式转变的差异，可能与久坐工作环境、热量过剩和城市化生活方式相关的"中年肥胖危机"有关。BMI调整ALM较身高调整ALM显示更大的跨年龄组差异，提供了重要的方法学视角，提示BMI调整可能更好地捕捉年龄相关肌肉差异。80岁以上女性MFR的意外升高提示潜在生存选择效应，这是既往标准值研究中尚未系统记录的。

本研究显著扩展了现有关于年龄相关身体成分变化的文献。既往以西方人群为主的研究报告50岁后肌肉质量每年约下降1%–2%的相对线性模式，而本研究的连接点分析提示年龄相关模式更为复杂，存在随人群变化的非线性差异。所有队列老年组炎症标志物升高与"炎性衰老"假说一致，提示慢性低度炎症可能与年龄相关肌肉指标差异相关。NAHSIT队列尽管基线水平较低，但显示出更显著的晚年炎症反应，提示可能影响肌肉丢失时机和严重程度的人群特异性炎性衰老模式。

研究人员认为肌肉与脂肪组织之间存在超越简单反比关系的复杂关联。中年增加继而晚年减少的非线性肥胖模式提示衰老过程中的复杂代谢重编程。西方人群较早的脂肪质量峰值（55–65岁）之后的下降可能反映从合成代谢到分解代谢衰老阶段的转变，代谢效率降低，总能量消耗减少。英国队列中酮体（BHB、乙酰乙酸、丙酮）随年龄适度但持续的升高为老年人脂肪分解活性增强提供了分子证据，这一代谢转向脂肪氧化可能代表对葡萄糖利用效率下降的适应性反应，支持衰老涉及底物利用偏好根本性改变的观点。西方队列中这些变化出现更早且更显著，与其较早的脂肪质量下降时间一致。

80岁以上女性中相对较高的MFR值尤为引人关注，提示最年长的存活者可能代表肌肉–脂肪平衡得以保持的代谢独特亚群，可能表明有利身体成分有助于百岁老人研究中的 exceptional longevity。这种"存活选择"效应可能部分解释为何基于人群的研究常低估一般人群中年龄相关身体成分变化的严重程度。组织重分布模式还显示重要的性别差异；女性在高龄期MFR更为稳定，可能反映雌激素介导的肌肉质量保护作用或脂肪分布模式的差异。

HbA_1c和血糖水平在所有队列中随年龄增加，伴随肌肉质量下降，支持"肌肉作为代谢汇"的概念，即肌肉数量减少损害葡萄糖处置能力。台湾队列中血糖标志物较早且更显著的升高，尽管绝对肥胖度较低，可能反映亚洲人群中既往描述的"瘦胖"表型。IGF-1下降与炎症细胞因子升高之间的反比关系为年龄相关合成代谢抵抗的机制提供了见解。从45–49岁至75–79岁IGF-1下降20%–24%，与肌肉质量丢失加速平行，支持生长激素信号下降促进年龄相关肌肉萎缩的观点。

饮食模式的种族差异可能部分解释这些代谢差异。亚洲饮食碳水化合物占比常达60%以上，高于西方人群，可能解释台湾参与者中观察到的较高基线HbA_1c。然而，这些参与者尽管血糖谱改变，炎症标志物升高却不明显，提示可能提供抗炎性衰老保护的代谢适应。这可能与亚洲人群中更普遍的植物性饮食模式有关，其对全因死亡率和健康结局的有利影响可能抵消较高碳水化合物摄入的潜在代谢劣势，代表碳水化合物质量和来源而非单纯数量之间的复杂相互作用。

研究结论部分指出，这项跨国分析识别了英国、美国和台湾队列中人群特异性的年龄相关身体成分模式。特别是，亚洲人群尽管绝对肌肉质量较低但保持了有利的MFR，挑战了现有范式，提示相对身体成分效率而非绝对组织数量具有更大的临床相关性。肌肉指标非线性年龄相关模式的识别表明，横断面差异变得更加明显的年龄范围可能因人群而异。这些标准值为肌少症早期检测建立了重要参考，并凸显了种族定制健康老龄化方法的紧迫需求。随着全球人口快速老龄化，这些发现为开发可最优时机化和人群特异化的精准医学策略以促进全球健康长寿提供了关键基础。