纤维化-4指数与冠心病合并糖尿病或糖尿病前期患者全因及心脏死亡风险的关联：两项大规模前瞻性队列研究的结果

《MedComm》：The Association Between Fibrosis-4 Index and All-Cause and Cardiac Mortality in Patients With Coronary Heart Disease Combined With Diabetes or Prediabetes: Findings From Two Large-Scale Prospective Cohort Studies

　　

确定纤维化-4指数（FIB-4）评分（作为识别肝硬化的非侵入性指标）与确诊糖尿病或糖尿病前期且伴有已确诊心血管疾病的个体的全因和心脏死亡风险之间的关联仍不明确。本研究旨在探索FIB-4对此高危临床群体的全因和心脏死亡率的影响。研究利用了两个大规模患者队列：来自阜外医院（N?=?20,133）和英国生物银行（UK Biobank，N?=?5678）的患者。采用多变量Cox回归分析估计风险比（HRs）及其相关的95%置信区间（CIs）。在完全校正模型中，升高的FIB-4类别与全因死亡风险升高显著相关（阜外队列：HR 2.58，95% CI 1.95–3.42；UKB队列：HR 1.26，95% CI 1.06–1.50），以及与心脏死亡率升高显著相关（阜外队列：HR 2.99，95% CI 1.92–4.66；UKB队列：HR 1.41，95% CI 1.08–1.84）。在基于血糖水平、年龄、性别和体重指数的亚组中也观察到一致结果。通过FIB-4评估的肝纤维化与升高的死亡率风险显著相关，应纳入冠心病合并糖尿病或糖尿病前期状态患者的风险分层中。

**论文解读文章**

**研究背景**
冠心病（coronary heart disease, CHD）是全球疾病负担的主要驱动因素，尤其当合并糖尿病（diabetes）或糖耐量异常（糖尿病前期，prediabetes）时，患者即使接受理想的药物或介入治疗，其不良心脏结局和全因死亡风险仍显著升高。尽管传统心代谢指标已用于风险评估，但残余风险提示需要寻找新的、易量化的预测指标以实现更精确的分层。近年来，心脏外器官损害与心脏结局的相互作用日益受到关注。肝脏作为关键代谢中心，在全身炎症、脂质调节和胰岛素抵抗中发挥重要作用，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是主要不良心血管事件和心脏相关死亡的独立风险因素，这一“肝-心轴”强调了肝纤维化评估在心血管风险预测中的潜在价值。然而，肝活检作为纤维化分期的组织学金标准，因其侵入性和高成本不适用于大规模筛查或常规随访。因此，非侵入性血清指标得以建立，其中纤维化-4指数（fibrosis-4 index, FIB-4）评分，基于患者年龄、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和血小板计数，已成为简单、经济且广泛可用的工具。美国糖尿病协会（ADA）建议在已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）且合并糖尿病或糖尿病前期的患者中使用FIB-4筛查晚期肝纤维化。尽管FIB-4作为肝相关结局的强指标已被广泛认可，但其在高危心代谢群体中对于硬终点（全因和心脏死亡率）的具体预后价值仍不明确。目前，针对已确诊CHD合并血糖异常（一种代谢和心血管易损性强烈的实体）的长期研究很少。因此，本研究旨在揭示基线FIB-4值与此类高危人群全因和心脏死亡风险的关系，并基于中国阜外医院和英国生物银行（UK Biobank）的两项大规模前瞻性队列研究，探索FIB-4能否在传统风险因素之外提供额外的预后价值，以支持其纳入未来心代谢管理的风险评估。论文发表在《MedComm》。

**主要技术方法**
研究人员利用两项大规模前瞻性队列：阜外医院队列（中国，20,133例于2017-2018年经冠脉造影确诊为冠心病合并糖尿病或糖尿病前期，中位随访3.2年）和UK Biobank队列（英国，5678例，中位随访13.6年）。FIB-4按公式计算：年龄（岁）×AST（U/L）/[血小板（10⁹/L）×√ALT (U/L)]，并根据文献阈值分为低（<1.45）、中（1.45–3.25）和高（>3.25）组。采用多变量Cox比例风险回归模型估算风险比（HRs）和95%置信区间（CIs），校正年龄、性别、身体质量指数（BMI）、当前吸烟、高血压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、估计肾小球滤过率（eGFR）和糖化血红蛋白（HbA1c）。进行限制立方样条分析、敏感性分析（使用不同FIB-4阈值、WHO定义的糖尿病前期标准、排除早期死亡）及亚组分析（按血糖状态、年龄、性别、BMI分层）。

**研究结果**

**2.1 基线特征**
在阜外队列中，最终纳入20,133例患者，中位年龄61岁，女性占26.3%，中位FIB-4为1.27（四分位间距0.92–1.72）。与低FIB-4组相比，高FIB-4组患者年龄、糖化血红蛋白（HbA1c）和高敏C反应蛋白（hsCRP）水平显著更高，既往心肌梗死（MI）比例也更高，而BMI和甘油三酯（TG）水平较低。在UK Biobank队列中，5678例患者中位年龄63岁，女性30.35%，中位FIB-4为1.44（IQR 1.14–1.89）。同样，高FIB-4组年龄和C反应蛋白（CRP）水平显著更高，既往MI比例也更高。

**2.2 基线FIB-4指数的临床结局**
在阜外队列中，中位随访3.2年，记录到542例全因死亡和210例心脏死亡。低、中、高FIB-4组的全因死亡率分别为1.67%、3.64%和9.64%；心脏死亡率分别为0.63%、1.41%和3.90%。Kaplan-Meier曲线显示高FIB-4组累积事件率最高，低组最低。多变量校正后，与低FIB-4组相比，高FIB-4组全因死亡风险增加（HR: 2.584, 95% CI: 1.954–3.417, p<0.0001），心脏死亡风险增加（HR: 2.989, 95% CI: 1.919–4.656, p<0.0001）。FIB-4每增加一个单位，全因死亡风险增加3.3%，心脏死亡风险增加4.1%。在UK Biobank队列中，中位随访13.6年，记录到1933例全因死亡和782例心脏死亡。多变量校正后，高FIB-4组全因死亡风险增加（HR: 1.261, 95% CI: 1.058–1.504, p=0.0098），心脏死亡风险增加（HR: 1.407, 95% CI: 1.079–1.836, p=0.0118）。限制立方样条分析显示FIB-4与全因和心脏死亡风险呈正向线性关系。

**2.3 敏感性与亚组分析**
使用替代FIB-4阈值（<1.30、1.30–2.67、>2.67）进行敏感性分析，结果与主要分析一致。采用WHO标准定义糖尿病前期或排除随访前6个月内死亡者后，结果未发生实质性改变。亚组分析显示，在按血糖状态（糖尿病或糖尿病前期）、年龄（<65岁或≥65岁）、性别和BMI（<25 kg/m²或≥25 kg/m²）分层的各组中，高FIB-4组的心脏死亡风险均较低FIB-4组升高，交互作用p值均>0.05，表明这些关联在各亚组中稳定一致。

**总结与结论**
研究讨论指出，两个队列的随访时长差异（阜外3.2年 vs UKB 13.6年）不影响FIB-4作为初始和持续性风险指标的稳定性。数值上阜外队列的HR更高，可能与阜外队列为经冠脉造影的高度选择、积极治疗患者以及种族、习惯和医疗系统差异有关。这些结果为ADA建议使用FIB-4筛查高危患者提供了新的支持。其机制可能涉及肝纤维化相关的全身炎症（高FIB-4组hsCRP升高）和心肌功能损害（如肝硬化心肌病）。研究优势在于使用两个大规模临床队列数据验证结论的稳健性；局限性包括可能的残余混杂、仅评估基线FIB-4、缺乏肝毒性药物或饮酒信息等，且种族差异需进一步验证。最终结论翻译如下：通过高FIB-4评分分类的严重肝纤维化，与冠心病合并糖尿病或糖尿病前期患者的全因和心脏死亡风险增加相关。这些结果通过展示FIB-4工具的预后效用，支持当前推荐将FIB-4指标作为该易感人群风险分层的一线指标。由于这些关联在校正传统心脏风险因素后仍不受影响，后续对其基本病理生理学的研究至关重要。