中国哮喘-鼻炎过敏性共病与多重致敏的趋势：CARRAD研究

《MedComm》：Trends in Asthma-Rhinitis Allergic Multimorbidity and Polysensitization in China: The CARRAD Study

　　

摘要：中国环境下环境变化继发的过敏性共病趋势尚不清楚。研究人员旨在明确过去十年中哮喘和/或鼻炎患者过敏性共病与多重致敏的变化情况。研究人员评估了2008–2009年与2018–2019年两项全国代表性横断面数据集，分别纳入2322例与2353例患者。在为期10年的研究期间，2018–2019队列中具有多重致敏患者的过敏症状患病率及过敏原敏感性均显著高于2008–2009队列，尤以螨、花粉及动物过敏原为著。2018–2019队列中哮喘、过敏性鼻炎(AR)、结膜炎(AC)与湿疹的共病率显著升高。同样在该队列中，免疫球蛋白E(IgE)多重致敏与哮喘和鼻炎共存显著相关，且IgE反应性过敏原数目与多病(multimorbidity)数目显著相关。家中使用空调与地毯以及饲养宠物与多重致敏风险相关。研究结果提示中国过敏性疾病的共病率及多病多重致敏表型呈增加趋势。在两个队列中，哮喘更常以共存过敏形式出现，而非单一疾病实体。

研究背景：过敏性疾病的全球患病率与社会及环境变化密切相关。在中国这一快速城市化国家，环境变迁（气候、植被、室内环境等）通过表观遗传调控及免疫失衡机制共同促进了过敏反应的复杂性，但现有研究多聚焦于单时间点横断面流行病学特征，缺乏由环境因素驱动的、长期动态演变的系统证据，尤其是针对过敏性多病共存（multimorbidity，指同一患者存在两种及以上具有共同致病机制的过敏相关疾病）与多重致敏（polysensitization，文中定义为对≥3类过敏原存在特异性免疫球蛋白E(sIgE)敏感性）的动态演变尚不清楚。“过敏性进程（atopic march）”描述了个体从婴儿期特应性皮炎逐步进展为过敏性鼻炎(AR)、哮喘等多系统疾病的现象，而IgE介导的多重致敏已被证实与严重临床症状及治疗抵抗相关，但在快速现代化背景下该表型的演变及其与共病的关联尚未明确。为此，中国过敏与呼吸研究联盟（China Allergy and Respiratory Research Alliance，CARRAD）开展了两项相隔10年的全国流行病学调查CARRAD-I（2008–2009）与CARRAD-II（2018–2019），研究人员基于这两项调查数据，探讨过去十年中国哮喘和/或鼻炎患者中多重致敏是否发生显著变化，以及IgE多重致敏与过敏性共病发生之间是否存在关联，研究论文发表在《MedComm》。研究人员通过标准化问卷、血清sIgE检测及多变量logistic回归模型，系统评估了过敏性疾病从单一致敏向多重致敏转变的10年轨迹，发现2018–2019队列中单一致敏与多重致敏患者的过敏症状、过敏原致敏率（尤其螨、花粉、动物过敏原）均高于2008–2009队列，哮喘、AR、过敏性结膜炎(AC)、荨麻疹/湿疹共病率显著上升；IgE多重致敏与哮喘-鼻炎共存显著相关，IgE反应性过敏原数目与多病数目正相关；使用空调、卧室铺设地毯、饲养宠物是多重致敏的危险因素。这些发现表明中国过敏性疾病共病现象增多，表型趋于多病多重致敏化，提示需从系统层面进行环境控制与临床评估，为公共卫生与过敏医学制定综合防治策略提供了关键流行病学证据。

主要关键技术方法：研究人员采用两项全国多中心横断面真实世界研究CARRAD-I（2008–2009）与CARRAD-II（2018–2019）的重新设计数据集并保持方法学一致性，经分层抽样分别从呼吸科、过敏科、耳鼻喉科、儿科门诊受试者中选取2322例（CARRAD-I）与2353例（CARRAD-II）5–65岁、医师诊断为鼻炎和/或哮喘且具特应史与IgE数据的患者作为样本队列；使用基于国际儿童哮喘与过敏研究第二阶段（ISAAC-II）标准化问卷改良后的统一问卷由医师或研究护士面访收集人口学、家族史、症状、环境暴露（空调、地毯、宠物、地板材质等）、饮食等资料，疾病定义依据ARIA等指南与标准化自我报告并结合气道可逆性/反应性检测确定；采集外周血用ADVIA Centaur免疫分析系统测定10种气源性过敏原（户尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)、粉尘螨(D. farinae)、热带螨(Blomia tropicalis)、猫毛、狗毛、梯牧草(timothy grass)、黑杨(Populus nigra)、豚草(Ambrosia artemisiifolia)、艾蒿(Artemisia vulgaris)、交链孢霉(Alternaria alternata)）的sIgE，cut-off值0.35 IU/mL为阳性；统计学上组间分类变量用卡方检验、正态分布用两样本t检验、非正态用Mann–Whitney U检验，单变量与多变量logistic回归分析（调整年龄、性别、地区，逐步法进入0.05、移除0.10）评估因素与致敏/共病关联，用IBM SPSS 21.0与R 4.3.1分析，双侧p<0.05为显著。

结果：

2.1 两个队列中单一致敏与多重致敏受试者的比较（2.1 Comparison of Monosensitized and Polysensitized Participants in the Two Cohorts）：研究人员通过对比两队列单一致敏（monosensitization，对1类过敏原sIgE阳性）与多重致敏（≥3类过敏原sIgE阳性）的人口学与临床特征发现，2018–2019队列中单一致敏者哮喘诊断比例显著高于2008–2009队列（48.8% vs 40.1%，p<0.001），其鼻、眼、皮肤症状比例更高，螨、花粉、动物过敏比例也更高；多重致敏者在2018–2019队列中哮喘（60.4% vs 55.3%，p=0.008）、AR（86.8% vs 80.6%，p<0.001）、AC（52.8% vs 48.1%，p=0.015）、荨麻疹/湿疹（29.5% vs 23.4%，p<0.001）共病率均显著升高，家族特应史比例更高（68.0% vs 58.7%，p<0.001），季节性与常年性症状、鼻眼皮肤症状比例、螨/花粉/霉菌致敏率亦显著更高；环境方面两队列中使用客厅与卧室空调、卧室空调、使用床垫、卧室铺地毯者在2018–2019年均显著更多，且与多重致敏正相关。

2.2 两个队列中过敏性共病的患病率（2.2 Prevalence of Allergic Comorbidities in the Two Cohorts）：研究人员用Venn图分析四病种共病频率，发现2008–2009队列中鼻炎合并哮喘、AC、荨麻疹/urticaria(UC)的比例分别为10.0%、40.4%、36.0%，2018–2019队列升至14.5%、41.1%、37.1%；哮喘合并AR、AC、UC在2008–2009中为63.1%、9.1%、7.8%，2018–2019中哮喘合并AR达72.5%（最高），鼻炎中三病共存（AR+AC+UC）从2.9%升至4.3%，哮喘中三病共存从15.2%升至22.7%，显示共病复杂度增加。

2.3 两个队列哮喘患者中共病与过敏原谱的关系（2.3 Allergen Profile With Allergic Comorbidity Among Patients With Asthma in the Two Cohorts）：研究人员分析哮喘各共病组合下sIgE阳性率发现，2018–2019队列中哮喘合并AR、AC、UC、AR+AC、AR+UC、AR+AC+UC各组户尘螨(D. pteronyssinus)、粉尘螨(D. farinae)阳性率均显著高于2008–2009（如哮喘+AR：64.3% vs 40.6%，p<0.001；哮喘+AR+AC+UC中D. pteronyssinus：68.2% vs 46.0%，p<0.001），热带螨(B. tropicalis)、艾蒿(A. vulgaris)、豚草(A. artemisiifolia)在某些多病组合中也显著升高；猫皮屑在哮喘+AR+UC中2018–2019反而更低（10.8% vs 15.9%），其余动物皮屑无显著差异。

2.4 两个队列鼻炎患者中共病与过敏原谱的关系（2.4 Allergen Profile With Allergic Comorbidity Among Patients With Rhinitis in the Two Cohorts）：研究人员对鼻炎亚组分析显示，2018–2019队列中鼻炎合并哮喘、AC、UC、AS+AC、AS+UC、AC+UC、AS+AC+UC各组的户尘螨、粉尘螨、热带螨阳性率均显著高于2008–2009（如鼻炎+AS：D. pteronyssinus 58.2% vs 45.7%，p<0.001；鼻炎+AC+UC：D. pteronyssinus 58.5% vs 38.5%，p<0.001），艾蒿在鼻炎+AC+UC中更高（16.9% vs 10.8%，p<0.05）；黑杨(P. nigra)在鼻炎+UC中2008–2009更高，猫皮屑在鼻炎+UC中2018–2019更低（7.6% vs 11.5%，p<0.05）。

2.5 两个队列中IgE多重致敏与过敏性多病的关联（2.5 Association Between IgE Polysensitization and Allergic Multimorbidity in the Two Cohorts）：研究人员按哮喘-鼻炎表型（A+R?单纯哮喘，A-R+单纯鼻炎，A+R+共存）与多病数目（1~4种疾病共存）分组，发现IgE反应性过敏原数目随共病数目增加而逐渐增多；A+R+表型在两组队列中IgE阳性率与中位过敏原数均显著高于A+R?与A-R+（2018–2019：A+R+中位3(2–4) vs A+R?中位3(2–3)，p<0.001），调整年龄性别地区后A+R+的IgE多重致敏风险在2008–2009（aOR 1.54，95% CI 1.12–1.76）与2018–2019（aOR 1.93，95% CI 1.53–2.69）均显著更高；多病数目3种与4种者的IgE阳性率、中位过敏原数、多重致敏aOR均显著高于1种与2种（2018–2019四病共存aOR 2.20，95% CI 1.59–4.64 vs 1种），说明IgE多重致敏与过敏性多病程度强相关且在十年间增强。

2.6 两个队列单一致敏与多重致敏患者环境因素的比较（2.6 Comparison of Environmental Factors Between Monosensitized and Polysensitized Patients in the Two Cohorts）：研究人员单变量logistic回归显示家族特应史、使用空调（客厅与卧室、仅卧室）、卧室铺地毯、饲养宠物在多变量调整后仍是多重致敏的危险因素（2018–2019：家族史aOR 1.89，95% CI 1.2–2.71，p<0.001；客厅+卧室空调aOR 3.42，95% CI 1.98–5.57，p<0.001；卧室地毯aOR 2.33，95% CI 1.94–2.87，p<0.001；养宠物aOR 2.36，95% CI 1.65–4.83，p<0.001）；使用床垫在两队列中与多重致敏亦相关；单一致敏者中空调使用、卧室地毯同样是危险因素但OR较低。

讨论部分总结：研究人员在讨论中指出，2018–2019队列中单一致敏与多重致敏者的过敏症状及过敏原致敏率均较2008–2009显著增高，哮喘、AR、AC、湿疹共病率上升，环境因子（空调、宠物、地毯）与多重致敏相关，说明十年间中国过敏性疾病共病现象更普遍且致敏谱更广。性别对多病共存影响较小，哮喘常与其他过敏病共存而非单独发生，支持系统性评估成人哮喘共病的必要性；“atopic march”更多反映人群水平而非个体必然轨迹。空调气流影响室内环境，空调滤网、散热片等易滋生尘螨与真菌，冷凝水积水促霉菌生长，解释了卧室空调与多重致敏的关联；地毯蓄积宠物皮屑、螨、霉菌β-葡聚糖，故卧室地毯是危险因子；饲养宠物（猫狗）释放Can f1、Fel d1过敏原且与多重致敏、多病相关（成人中未显现早期生命潜在保护作用，可能存在交叉反应）。2018–2019气传过敏原sIgE致敏率更高，IgE反应性过敏原数目增多，A+R+表型致敏风险最高，气道过敏多病合并荨麻疹/湿疹时螨sIgE水平更高，可能与丝聚蛋白(filaggrin)突变致皮肤屏障缺陷增强经皮致敏有关。研究优势在于严格流行病学定义与方法学一致的全国多中心设计，局限性在于两队列不是同一人群纵向随访故无法明确个体进展机制，横断面设计不能确立因果，回忆偏倚与选择偏倚可能影响结果（如空调使用为回顾报告），医疗可及性与公众认知变化也可能影响观察。综上，过敏性疾病应视为同一系统性疾病在不同部位的表现，“one allergy caused by one exposure through one pathway”概念下环境控制（如哮喘措施）可同时为AR、AC、UC提供参考。未来需进一步研究环境生活方式变化如何影响过敏多病以指导防治。研究结论部分译文：本研究表明，随时间推移中国人群中过敏性疾病共存现象更为普遍，过敏原敏感性增加。过敏性疾病应被视为在不同部位有不同表现的全身性疾病。越来越多证据支持“一种暴露通过一种途径引起一种过敏”的概念。“一种过敏”概念意味着针对哮喘的环境控制措施可为预防AR、AC与UC同时提供参考。研究结果将为公共卫生与过敏医学专家制定系统处理多种过敏条件共存的治疗策略提供关键流行病学证据。未来研究应进一步探讨环境与生活方式变化如何影响过敏性疾病共存，以更好地预防和管理这些疾病。