《Diagnostic Cytopathology》：Primary Pulmonary Mesenchymal Neoplasm With EWSR1::CREM Fusion: Cytologic Findings and Molecular Diagnosis
编辑推荐：
背景：伴有EWSR1::CREM融合的原发性肺间叶性肿瘤极为罕见，仅凭形态学及免疫组织化学难以确诊。病例：一名66岁女性（既往吸烟者）发现右下肺1.3 cm结节，9年间缓慢增大。细针穿刺吸取细胞学（FNA）及芯针活检示被覆上皮样细胞的乳头状碎片，其下为片状、条
背景：伴有EWSR1::CREM融合的原发性肺间叶性肿瘤极为罕见，仅凭形态学及免疫组织化学难以确诊。病例：一名66岁女性（既往吸烟者）发现右下肺1.3 cm结节，9年间缓慢增大。细针穿刺吸取细胞学（FNA）及芯针活检示被覆上皮样细胞的乳头状碎片，其下为片状、条索状及簇状排列的肿瘤性间质细胞，无明显异型性、坏死或核分裂象。广泛免疫组化染色无明确指向。楔形切除标本示境界清楚、形态温和之肿物，淋巴结阴性。因细胞学温和且免疫表型不确定，行靶向二代测序（targeted next-generation sequencing, NGS），检出EWSR1::CREM基因融合。据此倾向诊断为低级别融合驱动间叶性肿瘤。结论：本例凸显当常规细胞形态学与免疫组化无法明确罕见细胞学温和的肺间叶性肿瘤时，NGS在确立诊断中的关键作用。
《Diagnostic Cytopathology》刊载的该病例报告，围绕一例罕见的伴EWSR1::CREM融合的低级别原发性肺间叶性肿瘤展开。目前肺原发性间叶性肿瘤少见，最常见为错构瘤，其余多为非特异性部位可见类型；部分间叶性肿瘤具EWSR1基因与CREB（cAMP response element binding protein）家族成员（CREB1、ATF1、CREM）的特征性染色体易位，其中EWSR1::CREM融合可见于软组织、颅内及涎腺肿瘤，如血管周细胞瘤样纤维组织细胞瘤（angiomatoid fibrous histiocytoma, AFH）、透明细胞肉瘤、原发性肺黏液样肉瘤（primary pulmonary myxoid sarcoma, PPMS）及涎腺透明细胞癌，但伴此融合的肺肿瘤临床病理特征尚不清楚且其细胞学温和、免疫表型非特异性，仅靠形态学与免疫组化极易漏诊或误诊，故研究人员通过报道完整临床–病理–分子关联病例阐明二代测序（next-generation sequencing, NGS）在此类疑难肿瘤中的诊断价值。
研究人员采用的主要关键技术方法：对66岁女性右下肺缓慢增大孤立性结节先后行离子引导经支气管冷冻活检（ion?guided transbronchial cryobiopsy）与细针穿刺吸取细胞学（fine?needle aspiration, FNA）制片（涂片及印片），并行常规HE染色与广泛免疫组化（immunohistochemistry, IHC）染色 panel（包括上皮、间叶、神经内分泌、血管、肌源性及性别协同类标记物、Ki?67增殖指数测定）；荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）检测DDIT3/GLI?1扩增或重排以排除GLI?1 altered肿瘤；楔形肺切除标本再次行HE与追加IHC（CD10、β?catenin、ER、FOXL2、PAX?8、CD21、CD35等）；对形态及IHC不能分类者送靶向NGS检测融合基因。
2 Case Presentation（病例汇报）
2.1 Clinical History（临床病史）：66岁女性（35包?年戒烟者）吸烟史筛查胸部CT发现右下肺境界清楚1.3 cm结节，9年前仅为0.9 cm且极缓慢增长，PET?CT无远处转移征象，遂行取样。
2.2 FNA and Core Biopsy Findings（FNA与芯针活检所见）：FNA涂片和冷冻活检组织学示少量肿瘤呈纤细乳头状碎片伴双细胞群——表面衬附泡沫胞质立方上皮样细胞，乳头核心为圆形?卵圆形间质细胞呈片、簇及条索排列，无显著异型、坏死或核分裂。冷冻活检片段为上皮样?梭形细胞肿瘤，局灶见血管周生长及胶原化基质，表面覆单层泡沫胞质立方细胞；瘤细胞嗜酸性?双色性胞质、高核质比，核卵圆?圆、深染、轻?中度多形性，无核分裂或坏死。IHC示肿瘤间质细胞：AE1/AE3、CAM5.2、EMA、TTF?1、Napsin A、PAX?8、PR、Syn、CgA、CD31、STAT?6均阴性；Ki?67增殖指数约2%；表面立方细胞AE1/AE3、EMA、TTF?1阳性；外院复核SMA、calponin、S?100阴性，背景基质IV型胶原阳性；FISH检测DDIT3/GLI?1无异常，原诊断签为"间叶性肿瘤—进一步不可分类伴反应性Ⅱ型肺泡上皮细胞乳头状增生"。
楔形切除加纵隔淋巴结清扫后淋巴结阴性；切除标本肿物境界清楚，形态同活检，追加IHC示肿瘤CD10阳性，β?catenin仅膜表达无核转位，ER、FOXL2、PAX?8、CD21、CD35均阴性，排除假内分泌肉瘤及滤泡树突细胞肿瘤。
2.3 Molecular Findings（分子检测结果）：因形态及IHC无法归类，靶向NGS检出EWSR1::CREM基因融合。结合卵圆形肿瘤间质成分细胞学温和、9年惰性临床经过及非特异免疫表型，最终倾向低级别伴EWSR1::CREM融合的间叶性肿瘤；表面TTF?1/Keratin阳性立方细胞判为反应性Ⅱ型肺泡上皮。
讨论（Discussion）部分小结：研究人员将本例与硬化性肺泡细胞瘤（sclerosing pneumocytoma，间质成分TTF?1阴性排除）、YAP1::TFE3融合肺透明细胞间质瘤（无YAP1::TFE3）、类癌（神经内分泌标记阴性）、肌上皮肿瘤／腺肌上皮瘤（S?100与calponin阴性排除）、血管球瘤（SMA阴性排除）、GLI?1 altered肿瘤（FISH阴性排除）、孤立性纤维性肿瘤及脑膜瘤（STAT?6、EMA、PR阴性排除）、原发性肺黏液样肉瘤（缺黏液样基质且为EWSR1::CREB1融合排除）、透明细胞肉瘤（黑色素标记阴性）及AFH（Desmin、EMA阴性且无淋巴套）逐一鉴别。关于表面上皮成分，研究人员认为属陷入／反应性Ⅱ型肺泡上皮而非肿瘤双相成分，类比肺良性间叶病变中常见肺泡上皮假乳头状增生曾被误称"腺纤维瘤"等。检索文献，涎腺透明细胞癌（Keratin/p63阳性）、典型AFH（Desmin/EMA阳性、淋巴套）及Komatsu等2020年报道之EWSR1::CREM肺间叶性病变（透亮胞质明显）均不符，本肿瘤是否为新实体或属EWSR1?CREB家族融合肿瘤谱系之一有待后续研究。
结论（Conclusion）翻译：总之，研究人员报道一例罕见的伴EWSR1::CREM基因融合的低级别肺肿瘤，表现为生长极缓慢的肺结节，细胞形态学、组织学及免疫组化特征均非特异性。
