《INTERNATIONAL ENDODONTIC JOURNAL》：The Role of Neuropeptide Y in Dental Pulp: Balancing Neurogenic Inflammation and Pain Modulation
摘要
背景：牙髓是一种神经分布密集、顺应性低的特殊组织，神经源性炎症可迅速进展为水肿、髓腔内压升高、微血管受损及疼痛。虽然P物质（Substance P，SP）和降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）已被明确证实是牙髓血管扩张的关键驱动因子，但神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）这一内源性反向调控机制的研究仍相对不足。
目的：批判性整合当前关于NPY在牙髓生物学中作用的相关证据，重点关注其在神经源性炎症、神经免疫调控、血管控制和伤害性信号传导中的角色，并评估在修复性操作相关的牙髓应激和牙本质敏感过程中，NPY释放是否代表一种具有生理意义的内源性镇痛机制。
方法：遵循PRISMA指南，检索自建库至2026年2月的PubMed、Web of Science和Scopus数据库，辅以灰色文献和参考文献筛选。纳入报告NPY及其受体（特别是Y1/Y2）在牙髓炎症和疼痛背景下分子、细胞或功能数据的实验研究（体外/体内/离体）、人类及动物组织研究以及相关综述。由两名研究者独立进行文献筛选和数据提取。
结果：共92项研究符合纳入标准并进行叙述性综合分析。多项模型显示，NPY是通过Gi/Go偶联受体发挥作用的稳态调节中枢，能够拮抗感觉神经肽介导的兴奋效应。Y1信号在血管平滑肌和多种牙髓细胞群中表达，介导血管收缩，并通过抑制表达瞬时受体电位香草酸亚型1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1，TRPV1）的伤害感受器及抑制CGRP释放，发挥抗伤害感受作用。在其他组织中，Y2信号主要发挥突触前抑制作用，限制SP/CGRP的溢出，形成针对神经源性级联反应的负反馈“刹车”机制，提示其可能在牙髓中发挥类似作用。龋病牙齿牙髓中NPY/Y1表达的阶段依赖性变化表明存在早期保护程序，但随着组织损伤和神经支配的进展，该程序可能失效。机制与临床数据共同支持一种模式：牙髓结局取决于兴奋性（SP/CGRP）与NPY介导的抑制性张力之间的平衡。
结论：NPY信号构成了一个潜在的逆向调控轴，整合了牙髓的血管控制、神经免疫反应和疼痛调控。NPY可能作为一种内源性镇痛机制，限制操作相关及龋病相关的神经源性炎症和牙本质敏感。
1 引言
牙髓是位于刚性低顺应性牙本质腔内的高度特化间充质组织，拥有密集的感觉、交感和副交感神经支配。感觉传入纤维起源于三叉神经节，交感纤维起源于颈交感神经节，副交感输入被认为主要来自翼腭（蝶腭）神经节。这种复杂的神经血管结构构成了神经源性炎症的基础，由具有强效血管调节和免疫调节作用的神经肽介导。由于处于封闭环境，牙髓对炎症刺激高度敏感，可迅速导致髓腔内压升高、压迫微血管并诱发局部缺氧。牙髓血管壁较全身血管明显菲薄，对血管活性神经肽反应强烈。在此受限微环境中，神经肽诱导的血管扩张可能加剧组织水肿，进一步提升髓腔内压并恶化微循环障碍。除神经递质功能外，神经肽还在牙髓中充当生长因子、激素介质和免疫反应的关键调节因子，其中研究最为深入的是降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质（SP）、神经激肽A（NKA）、血管活性肠肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）和神经肽Y（NPY）。
牙髓痛觉感知主要通过顺行传导实现，即外周末梢产生的动作电位经三叉神经节向中枢神经系统传导，产生意识性疼痛。这一过程始于机械、温度或化学刺激激活TRPV、TRPA1和Piezo等离子通道，引发Na+和Ca2+内流产生去极化受体电位，达到阈值后电压门控钠通道（Nav1.7、Nav1.8）开放，产生动作电位。去极化和随后的Ca2+内流触发神经肽从神经末梢释放。除顺行传导外，动作电位还可通过轴突反射沿侧支进行逆行性传播，该过程不依赖三叉神经节激活，但同一冲动可同时向中枢传导。三叉神经元的假单极结构支持这种双重传播，使单个神经元既能介导伤害感受，又能介导局部效应器反应，这是牙髓神经源性炎症的基础。
生理状态下，温和刺激主要激活Aδ纤维，自主神经纤维释放VIP和NPY调节血管张力。相反，伤害性刺激优先激活C纤维，导致CGRP和SP释放，引发以血管扩张、通透性增加、髓腔内压升高和免疫细胞招募为特征的神经源性炎症。这些神经肽进一步通过cAMP/PKA信号敏化伤害感受器，降低激活阈值并放大动作电位生成，从而增强外周炎症和顺行痛觉传导。由此产生的炎症环境促进牙髓疼痛发生，而交感神经释放的NPY通过促进血管收缩抵消CGRP/SP介导的血管扩张。
牙髓神经源性炎症可由多种伤害性刺激诱发，包括温度、电流、细菌和机械刺激。健康牙髓通常可耐受轻微损伤，但持续或强烈的刺激可能导致可逆性炎症进展为不可逆牙髓炎甚至坏死。交感神经节后纤维无髓鞘，伴随小动脉通过根尖孔进入牙髓，或与感觉纤维伴行通过三叉神经节分布。在牙髓内，这些纤维主要分布在血管周围形成血管周丛，终止于血管中膜的平滑肌细胞，通过调节平滑肌收缩控制血管直径和牙髓血流量。健康牙髓中，交感纤维主要位于牙髓核心和富细胞区，极少分布于无细胞区、成牙本质细胞层或牙本质。但在龋病等病理状态下，这些纤维会向成牙本质细胞层出芽，不再局限于血管周围区域。这种再分布提示交感神经支配参与血管调节，其效应拮抗CGRP和SP的血管扩张作用，从而维持稳态。此外，交感神经系统通过代谢重编程抑制牙髓干细胞（Dental pulp stem cells，DPSCs）的增殖和迁移，而CGRP则通过血管生成间接支持牙本质形成，二者形成相互制衡的调节模式。
自主神经纤维释放的神经肽中，NPY来自交感神经，VIP来自副交感神经，共同参与限制过度炎症活动的代偿性稳态机制。NPY不仅是强效血管收缩剂，还是能影响伤害性信号传导的神经免疫调节因子。在牙髓内，NPY主要分布于血管周围、成牙本质细胞层和前期牙本质区，这种分布策略性地支持其对血管张力和感觉传导的调节。VIP作为副交感神经肽，通过cAMP依赖性信号通路发挥血管扩张和免疫调节作用，维持牙髓血流和组织稳态。除血管效应外，VIP还具有免疫调节特性，通过抑制促炎细胞因子并上调IL-10、IL-4和IL-9等抗炎细胞因子发挥作用。龋病牙齿牙髓中VIP表达高于非龋牙齿，作为神经保护分子，VIP通过激活Th2和Treg细胞对抗促炎效应，与其他慢性炎症模型中的保护作用一致。
NPY介导的血管收缩可降低牙髓血流量和髓腔内压，抑制乙酰胆碱和SP诱导的血管扩张，并增强去甲肾上腺素等缩血管物质的突触后效应。通过这些作用，NPY调节SP和CGRP的血管扩张效应，限制牙髓容积扩张并阻止液体逆流入牙本质小管。因此，NPY是牙髓炎症的关键防御调节因子。NPY通过包括Y1、Y2、Y4、Y5和Y6在内的G蛋白偶联受体家族发挥生物学效应，其中Y1受体在血管收缩、抑制神经源性炎症和调节伤害性信号传导中作用最显著。激活NPY Y1受体被认为是内源性镇痛机制，能够在牙髓炎症过程中限制过量感觉神经肽释放并减弱伤害性传导。此外，NPY1受体存在于成纤维细胞、未分化细胞和成牙本质细胞中，提示NPY信号可能与牙髓矿化过程相关联，使其成为超越单纯代偿性血管收缩的广义防御反应组成部分。
2 材料与方法
本研究采用PRISMA指南进行文献筛选。纳入标准为评估NPY在牙髓、神经源性炎症或牙本质敏感中分子机制、细胞信号通路或生理学效应的实验研究、人类及动物组织研究和综述，需提供NPY或其受体（特别是Y1）的表达、调控或功能角色的实验、观察、定性或定量数据。排除病例报告、社论、专家意见、缺乏NPY或相关神经肽分子或细胞数据的研究，以及主要关注非神经源性牙本质敏感机制的文献。检索数据库包括MEDLINE（via PubMed）、Web of Science和Scopus，检索时限自建库至2026年2月，辅以灰色文献和会议文献检索。两名研究者独立进行题目和摘要初筛及全文复筛，分歧通过讨论解决，必要时咨询第三位研究者。提取数据包括研究类型、实验模型、NPY表达或活性、受体参与情况、神经源性炎症参数以及镇痛效应或血管/伤害性反应调节的证据。
3 结果
初检获得138篇文献，补充其他来源2篇，经题目摘要初筛后评估124篇全文，最终92项研究符合纳入标准进入叙述性综合分析。鉴于牙髓神经生物学的复杂性和研究方法的异质性，未进行系统评价，而是综合分子、细胞和临床研究证据，阐明NPY作为牙髓炎症和疼痛内源性调节因子的角色。
4 文献综述
4.1 重温牙髓神经血管生物学：理解神经免疫调控的基础
牙髓被限制在刚性的牙本质壁内，微小的炎症或伤害性刺激即可因其密集的神经血管组织学特征而产生不成比例的生物学效应。牙髓灌注依赖于与感觉神经纤维（Aδ和C纤维）紧密并置的致密终末毛细血管网，促进双向神经血管串扰。这种结构虽然高效维持稳态，但由于低顺应性环境，使牙髓极度脆弱。暴露于有害刺激（包括温度波动、流体动力扰动或修复创伤）时，感觉传入纤维释放血管活性神经肽（SP和CGRP），引发血浆外渗和髓腔内压升高。压力增加损害静脉回流并诱发局灶性缺氧应激，激活HIF-1α和NLRP3炎症小体，加速可逆性炎症向不可逆组织坏死的转变。刚性牙本质腔将生理性炎症反应转化为水肿、缺血和进行性牙髓变性。有限的间质顺应性、对终末小动脉供血的依赖以及密集的血管周围神经支配共同构成了一个系统，即使轻微的血管调节异常也会对疼痛感知和炎症动态产生深远影响。自主神经系统除经典血流动力学控制外，在维持组织稳态中起基础作用。交感活动的主要功能之一是通过小动脉收缩维持血管张力和血压，但交感神经对血管的调节作用在颌骨循环稳态中相关性有限，主要在局部层面发挥作用。重要的是，交感神经支配还具有营养和血管生成效应，NPY是血管生长和修复的关键介质，强调了交感神经在牙髓发育和再生反应中的重要性。
4.2 神经源性炎症是双向反射弧而非局部事件
牙髓炎症现被认为是一种整合的神经免疫反射，而不仅仅是局部免疫反应。感觉传入纤维，特别是C纤维，通过在外周末梢逆行性释放SP和CGRP等血管活性神经肽主动传播炎症，而非仅仅作为被动的伤害性传导通道。同时，顺行传导将伤害性信号传递至中枢通路，而外周神经肽释放则独立于经典白细胞活化引发快速血管调节和免疫细胞招募，这一过程统称为神经源性炎症。这种双向信号赋予牙髓敏锐的敏感性，能够对组织损伤做出即时反应，并建立自我强化的前馈循环，早期神经肽释放放大血管扩张、血浆外渗和肥大细胞脱颗粒。该循环在牙本质敏感和常规修复操作的牙髓反应中尤为关键。在这些场景中，机械和热触发因素激活特异性瞬时受体电位（TRP）通道，特别是TRPV1、TRPA1和TRPM8，这些通道表达于成牙本质细胞和感觉神经末梢。这些机械敏感和热敏感通道的激活促进了促炎介质的迅速释放，从而维持神经源性炎症状态并降低伤害性阈值。因此，牙髓对TRP介导传导的独特依赖性将短暂的临床刺激转化为神经血管敏化的自我延续循环。
4.3 经典神经肽（SP、CGRP、VIP）驱动血管失调和超敏反应
在牙髓-牙本质复合体的复杂神经源性信号网络中，SP和CGRP是研究最深入的效应因子。SP主要通过NK1受体介导血浆外渗和肥大细胞脱颗粒，而CGRP作为颅面组织中最强的内源性血管扩张剂之一，调节牙髓灌注并降低伤害性阈值。在牙本质敏感中，逆行性信号驱动液体进入牙本质小管，Aδ纤维触发初始流体动力反应，随后肽能C纤维释放SP和CGRP，进一步放大机械敏感性和维持外周敏化。这种自我强化循环是深龋去腐或修复干预后敏感性持续存在的基础。此外，副交感来源的VIP与感觉神经肽协同增强神经源性水肿并延长血管反应性。这些介质共同建立了促炎微环境，使牙髓易从短暂的生理反应转变为持续的病理性超敏反应。
4.4 NPY的前提：对内源性反向调控机制的需求
鉴于SP和CGRP的兴奋效应，牙髓需要内在机制来约束神经源性炎症并限制伤害性放大。虽然SP和CGRP的促炎作用已有详实记载，但反向调节神经肽仍未得到充分探索。在这个高反应性神经血管微环境中，NPY成为关键的逆向调节介质，具有血管收缩、抗炎和抗伤害感受特性。与广泛分布的SP和CGRP不同，NPY主要定位于交感血管周围神经纤维，能够精确调节牙髓血流量并对抗SP/CGRP驱动的血管扩张。牙外伤后NPY表达在脱位病例中最高，而SP在健康牙髓和外伤后牙髓中浓度更高，这可能反映了牙髓内感觉纤维与交感纤维的数量差异。与VIP相比，牙髓中NPY的表达量约为其两倍，反映了交感神经相对于副交感神经的重要性。人牙髓中NPY浓度的定量数据有限，但研究表明其处于低皮摩尔水平，并在炎症刺激和创伤损伤后升高。这些发现共同表明，尽管水平低于感觉神经肽，NPY在牙髓炎症期间受到动态调控。此外，激活Y1和Y2受体通过限制外周敏化和抑制感觉神经肽释放发挥直接抗伤害感受效应。因此，牙髓病理反映兴奋性感觉神经肽与NPY介导的反向调控之间的平衡。充足的NPY活性可约束神经源性炎症并维持牙髓活力，而调控不足则促进超敏反应和不可逆炎症损伤；反之，过度的交感血管收缩可能损害牙髓灌注。NPY因此是牙髓神经血管和神经免疫平衡的核心稳态调节因子。NPY阳性神经纤维及其受体Y1分布于牙髓根尖和冠方，既往研究显示大鼠牙髓组织中NPY与CGRP神经纤维共存，提示这些神经肽间可能存在调控。此外，为抵消CGPR和SP的血管扩张效应，NPY介导的血管收缩具有持久性且抵抗α-肾上腺素受体拮抗剂。在外周血管中，NPY可通过直接收缩、增强去甲肾上腺素诱导的收缩或抑制突触前去甲肾上腺素释放来调节血管张力。
交感神经支配在牙髓对龋病的反应中呈动态变化，龋坏牙髓中NPY及其Y1受体的表达较非龋牙髓增加，在轻中度病变中达到峰值，在晚期龋中显著下降，反映了阶段依赖性调节功能。在疾病早期和中期，NPY调节伤害感受、免疫活性、血管生成和修复性牙本质形成；而在晚期病变中，组织坏死和交感神经纤维丧失消除了这种控制，导致不受约束的神经源性和炎症反应。相比之下，副交感神经支配虽然在调节牙髓血流方面不如交感神经系统重要，但在轻中度龋中观察到VIP表达较健康牙髓轻度增加，这种副交感贡献可能是抵消NPY介导的交感血管收缩的代偿机制，从而微调牙髓微循环并帮助在早期龋损阶段维持组织活力。在龋病牙齿中，NPY主要定位于牙髓内的游离神经末梢以及延伸至成牙本质细胞层和前期牙本质的纤维，通常独立于血管结构，提示在轻中度龋期间直接参与组织修复。这种修复功能可能通过Y1受体在牙髓成纤维细胞上的表达介导。功能上，NPY通过上调骨形态发生蛋白-2（BMP-2）刺激成纤维细胞驱动的第三期牙本质形成，增强成牙本质细胞分化和分泌活性，同时通过诱导内皮细胞迁移、增殖和毛细血管形成促进血管生成。鉴于牙髓成纤维细胞的表型可塑性及其分化为成牙本质细胞的能力，NPY介导的神经血管-成纤维细胞串话成为龋损伤后牙髓修复和再生的核心机制。
基于上述神经血管和神经免疫框架，NPY在牙髓中的功能效应本质上依赖于介导其作用的受体结构。所有NPY受体亚型（Y1、Y2、Y4、Y5和Y6）主要通过Gi/Go蛋白信号传导，抑制腺苷酸环化酶从而降低细胞内cAMP水平。这种统一的抑制性信号与SP通过Gq偶联NK1受体以及CGRP通过Gs偶联CALCRL/RAMP1复合物介导的兴奋通路形成鲜明对比。这些兴奋通路促进血管扩张、肥大细胞脱颗粒和神经元敏化，而NPY受体家族共同建立了一种内在的抗兴奋轴，作为神经源性炎症的生理制动器。尽管共享抑制性信号，NPY受体亚型表现出不同的组织分布和功能角色。在神经源性炎症中，Y1和Y2受体是主要介质：Y1受体定位于突触后血管平滑肌和感觉神经元，驱动血管收缩和直接镇痛效应；Y2受体主要在突触前发挥功能，抑制促炎和促伤害感受神经肽从感觉末梢释放。虽然目前尚无牙髓组织中Y2受体存在的直接证据，但NPY对神经炎症和超敏反应的调节作用最有可能是通过协调的Y1-Y2信号传导实现的，这强调了受体特异性机制在塑造其镇痛和稳态潜力中的相关性，可能在修复操作和牙本质敏感期间发挥作用。
4.5 Y1受体在牙髓稳态和疼痛调控中的核心作用
NPY主要通过抑制感觉传入纤维释放SP来约束牙髓神经源性炎症，从而限制神经源性炎症信号的放大。该效应主要由Y1受体介导，Y1在牙髓血管平滑肌细胞、成纤维细胞以及炎性成牙本质细胞-前期牙本质区域表达，这些位点正是神经源性炎症驱动血管失调和伤害性敏化的战略位置。在人牙髓中，Y1沿非龋组织的血管分布，并在龋病牙髓的神经纤维、血管结构、炎性细胞和成纤维细胞中显著上调，支持NPY Y1信号在龋源性炎症和组织重塑期间的保护和抑制作用。功能上，交感神经递质通过激活Y1抑制牙髓肽能传入纤维释放SP和CGRP，减少炎症和伤害性信号传导，同时通过抑制T细胞活化并保留抗原呈递细胞功能来调节免疫反应，牙髓成纤维细胞在此过程中充当关键的神经免疫中介。
在功能层面，Y1受体激活产生强效的血管收缩和抗伤害感受效应，直接拮抗早期牙髓炎症的特征性SP和CGRP介导的充血。在血管平滑肌中，NPY Y1信号诱导血管收缩，抵消感觉神经肽驱动的血管扩张并限制血浆外渗和水肿形成。同时，Y1激活抑制表达TRPV1的辣椒素敏感性伤害感受器释放CGRP，从而降低感觉纤维兴奋性和炎症性疼痛传导。这些血管和神经元作用共同确立了Y1信号作为限制牙髓内神经源性充血和伤害性放大的关键内源性机制。推测NPY激活G蛋白激活的内向整流钾通道并抑制N型和P/Q型Ca2+通道，进而抑制神经末梢的神经递质释放。Y1受体可能通过激活该细胞内通路抑制伤害感受器活性。此外，Y1可能激活磷酸酶如钙调磷酸酶，导致TPRV1的去磷酸化和脱敏。NPY的外周升压效应和免疫调节效应均由Y1受体介导，这些效应也可能间接影响感觉神经元活性。
除血管作用外，Y1信号直接参与抗伤害感受调节。Y1受体偶联Gi/Go蛋白并抑制腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP水平降低并下游调节MAPK/ERK信号通路，共同降低神经元兴奋性。在牙髓中，激活Y1受体抑制辣椒素敏感性伤害感受器并抑制CGRP释放，为外周水平的内源性抗伤害感受控制提供了直接证据。这种调节血流动力学和感觉信号的双重能力使Y1受体成为对抗神经源性放大的核心内源性检查点。这些特征共同确定Y1是NPY发挥临床意义的内源性镇痛和抗炎效应的主要受体，特别是在牙本质敏感以及与修复操作相关的机械或热损伤背景下。
4.6 Y2受体作为神经源性兴奋的自调节调节因子
在某些人类组织中，Y1和Y2受体构成一个互补的双层NPY介导的调节系统。Y1主要作用于下游，稳定血管动态并抑制伤害性兴奋性，而Y2作用于上游，约束神经肽释放并限制过度的神经元激活。这种协调控制在牙科操作中可能至关重要，因为此时快速而强烈的感官输入很常见，且内源性抑制机制的失效可能促使短暂的生理反应转变为持续的神经源性炎症和超敏反应。通过其独特的分布和信号特性，NPY受体建立了一个多层稳态网络，以抵消感觉神经肽强大的促炎和痛觉过敏作用。在牙髓独特的结构限制下，该系统似乎不仅仅是调节性的，更是防止可逆性刺激进展为破坏性炎症的必要条件。
与主要发挥突触后和血管作用的Y1不同，Y2受体主要作为交感神经和感觉神经末梢的突触前自身受体发挥作用。其激活抑制兴奋性神经肽（包括SP、CGRP和NPY本身）的释放，从而建立限制过量神经肽排出的负反馈机制。在分子水平上，Y2信号通过Gi/Go偶联通路抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内cAMP并抑制电压门控钙通道活性，共同约束外周神经末梢的囊泡胞吐。这种突触前抑制控制在牙本质敏感中尤为重要，因为暴露的牙本质小管发生快速流体动力刺激会触发牙髓传入纤维的突发感觉激活。
在急性刺激或炎症挑战期间（如牙本质切割、温度波动、渗透应激或酸蚀），Y2受体参与作为一种内源性制动系统，防止神经源性信号的过度升级。通过减弱突触前末梢的神经肽释放，Y2激活限制了下游血管扩张反应，约束继发性免疫细胞招募，并抑制外周伤害性放大。与Y1不同，Y2不直接调节血管张力；相反，它在神经源性炎症的起始阶段发挥上游作用，通过在血管和免疫级联完全启动之前限制递质释放，来微调神经肽驱动反应的程度和时间动态。总之，这种受体介导的框架可能为将修复操作或牙本质敏感期间的NPY释放视为真正的内源性镇痛通路提供了机制基础。通过整合血管收缩、神经元兴奋性调节和突触前神经肽释放控制，NPY受体系统作为一种生理缓冲机制，保护牙髓组织免受神经源性过度激活的后果。
4.7 NPY信号的临床应用：修复和美学操作期间的神经源性调节
在临床环境中，牙髓持续暴露于多种损伤因素，包括龋病、侵蚀、咬合微创伤、修复体微渗漏以及操作相关的热或机械应力，这些因素汇聚于一个共同的生物学路径：破坏牙本质屏障、放大牙本质流体动力学以及激活三叉神经感觉传入。在这一临床动态环境中，神经肽NPY信号构成了一个关键的调节层，决定了牙髓反应是保持在适应性和可逆范围内，还是进展为持续的神经源性炎症和不可逆的组织损伤。
修复操作为急性牙髓神经血管应激提供了一个临床相关模型。纵向临床和实验研究表明，一定比例最初存活的牙齿在修复干预后出现术后牙髓并发症，在剩余牙本质有限的深窝洞中发生率约为10%-15%。当剩余牙本质厚度大于2 mm时，组织变化通常仅限于轻度的成牙本质细胞下出血和短暂的成牙本质细胞改变。然而，当剩余牙本质厚度小于1 mm时，可能出现夸张的血浆外渗、成牙本质细胞空泡化以及管内流体动力学的显著紊乱，这些变化伴随血管扩张、间质水肿、白细胞招募和微循环停滞，通过涉及ICAM-1、VCAM-1、PECAM-1、选择素和整合素的途径介导，从而放大受限髓腔空间内的神经源性和炎症信号。
在神经源水平，龋病进展和操作创伤具有重叠的分子特征。早期牙本质龋增加了成牙本质细胞下丛的SP和CGRP表达，反映了感觉兴奋性升高和向血管扩张性炎症优势的转变。同样，窝洞预备、漂白操作、喷砂处理和粘接剂固化都会诱发SP和CGRP的爆发性释放，促进血管扩张、水肿和免疫细胞招募。当这些感觉驱动的反应过度或持续时，可能会压倒牙髓的代偿机制。
在这一反应性环境中，NPY提供了主要的内源性逆向调节制动。在牙髓应激期间由交感纤维释放，NPY主要通过血管平滑肌细胞和成纤维细胞上的Y1受体恢复血管张力，限制水肿，并发挥直接的抗伤害感受效应。同时，感觉神经末梢的Y2自身受体抑制进一步的SP和CGRP释放，防止神经源性炎症升级。这种调节能力因牙髓内交感神经和感觉神经网络之间结构和功能的相互制约而得到加强。尽管NPY免疫反应性交感纤维数量少于感觉传入纤维，但交感激活可以抑制感觉神经肽释放，从而影响体感系统驱动的修复过程。相反，选择性交感去神经支配导致感觉纤维密度代偿性增加，反之亦然，强调了两个神经系统之间紧密调控的稳态平衡。
在窝洞预备后的急性期，NGF表达上调，主要由病变邻近的牙髓成纤维细胞产生，驱动感觉纤维快速出芽并增强成牙本质细胞下区域的SP和CGRP释放。这种早期感觉超神经支配与术后疼痛和牙本质敏感相关。除了伤害性放大作用外，NGF还参与牙髓修复，因为感觉神经肽释放启动下游信号，支持血管生成、炎症消退和修复性牙本质形成。虽然早期观察认为窝洞预备后NPY免疫反应性交感纤维出芽有限，暗示其对NGF敏感性不同，但后续证据表明交感出芽也可能以NGF依赖的方式发生。近期研究认为感觉神经而非交感神经促进修复性牙本质形成，下牙槽神经切除小鼠磨牙的损伤牙本质下方观察到的修复性牙本质较少，而上颈神经节切除磨牙中也观察到类似现象。然而，交感去神经支配与肥大细胞密度增加和NGF表达升高相关，导致感觉出芽增强和肽介导的炎症加重。交感纤维主要通过NPY介导的机制调节血管张力，交感刺激在多项研究中一致产生血管收缩并降低牙髓血流量。
交感去神经支配对基线牙髓血流动力学影响极小，但显著改变了对应激和损伤的反应。慢性交感切除动物在牙刺激期间牙髓血流量增加幅度是无切除动物的250%，表明交感神经支配通常约束血管扩张反应。除血管效应外，交感去神经支配深刻影响免疫和组织重塑过程，增加牙髓免疫细胞密度，增强根尖周病变中的破骨细胞招募，增加正畸牙齿移动期间的牙根吸收，并改变细胞因子表达。在炎症挑战期间，交感支配差异调节免疫细胞招募。电刺激牙齿后，交感切除大鼠的CD43+细胞数量与未受刺激的对侧对照磨牙相比无增加，而对照组大鼠在刺激后CD43+多形核白细胞显著增加。这些结果表明，在挑战条件下，无论是电刺激、炎症损伤还是机械应力，交感去神经支配会产生剧烈改变，但其对基线血流动力学的影响极小。因此，交感神经系统主要作为一种调节系统发挥作用，约束对挑战的过度血管和炎症反应，而非维持基线稳态，其效应通过直接的肾上腺素能和NPY介导的血管控制以及免疫细胞调节共同介导。
基于感觉和交感神经支配在牙髓中对立且互补的效应，可以提出一种调节模型：术后结局反映了NGF诱导的感觉激活（驱动CGRP和SP介导的炎症和修复）与NPY介导的交感调节（调节血管张力并限制过度神经源性炎症）之间的动态相互作用。
牙本质的流体动力特性使这一神经调节系统尤为相关。操作过程中或由龋病引起的通透性改变产生的管内液体移位（顺行或逆行）是机械敏感性Aδ纤维的有效激活因子。这一机制是牙本质敏感的基础，该临床现象更多被视为神经血管疾病而非单纯的机械性问题。虽然流体动力理论仍然是最有力的解释框架，但新兴的神经调节视角将NPY确定为关键调节因子。通过约束血管扩张和稳定微循环，NPY间接抑制机械敏感性激活；此外，通过伤害感受纤维上的Y1受体，它提供直接的镇痛影响。
粘接修复操作进一步例证了这种平衡的临床相关性。使用37%磷酸或衣康酸-马来酸溶液等试剂进行牙本质酸蚀会引发牙本质脱矿，增加小管直径和含水量以促进粘接。该过程触发邻近牙髓的立即血管扩张，可能是作为内源性牙髓防御反应一部分的SP和CGRP释放所介导。然而，当脱矿时间延长时，邻近牙髓可能发生明显的血管收缩，可能是由于激活的NPY免疫反应性交感纤维与感觉纤维竞争血管受体所致。这种转变可能导致微循环衰竭和血流停滞，突显酸暴露时间是牙髓血管完整性的关键决定因素。这种损害可能引发痛觉过敏、神经和血管损伤以及神经源性炎症反应。
光固化装置产生的热应力是对牙髓稳态的额外挑战。髓腔内温度升高可引起炎症反应，约5.6°C的温度升高与部分病例的牙髓坏死相关。在健康牙齿中，感觉、交感和副交感纤维通过协调释放SP、CGRP、NPY和VIP进行的微循环调节可以减轻热损伤。这种平衡的破坏增加了不可逆损伤的风险。
牙齿美白操作同样涉及神经源性和神经血管通路。过氧化氢渗透和自由基生成诱导细胞损伤并释放炎症介质，包括前列腺素、组胺和缓激肽，导致血管通透性增加和感觉纤维激活。随之而来的SP和CGRP释放伴随着交感神经NPY和副交感神经VIP的表达，产生主要以术后漂白敏感为临床特征的、可逆的炎症反应。随着炎症消退，NPY有助于恢复血管张力并抑制牙本质敏感，作为神经源性兴奋的自然制动器发挥作用。
最后，NPY的血管活性特性对修复操作期间的麻醉管理具有直接影响。研究发现，注射含1:100 000肾上腺素的2%利多卡因1分钟后，牙髓血流量降至60%，6分钟后降至28%。牙髓血流量的恢复可能需要长达75分钟，在此期间，牙髓可能经历氧合不足。在健康牙髓中，不含血管收缩剂的局麻药允许SP和CGRP介导的血管扩张，维持牙髓血流量。相反，肾上腺素类血管收缩剂或苯赖加压素会增强NPY介导的血管收缩，显著降低牙髓血流量并增加牙髓脆弱性。在这些条件下SP和CGRP表达的降低进一步削弱了血管扩张能力，损害了营养输送和废物清除，并可能使牙髓-牙本质复合体在临床干预期间易发生不可逆损伤。
5 知识缺口与未来方向
尽管有大量证据支持NPY作为牙髓稳态的主要调节因子，但在分子、细胞和转化层面仍存在关键的知识缺口。在分子机制方面，牙髓损伤期间触发交感NPY释放的确切机制尚未明确，是由去极化依赖性胞吐、ATP触发的嘌呤能信号、细胞因子诱导的激活（IL-1β、TNF-α、NGF）还是HIF-1α依赖的缺氧途径介导仍需探索。实时微透析、光遗传学交感纤维刺激和完整牙髓钙成像可用于阐明NPY释放动力学。人牙髓细胞中Y1/Y2激活后的细胞内信号传导，包括磷酸化蛋白质组特征和转录程序，值得通过单细胞RNA测序和磷酸化蛋白质组学研究进行探索。在再生能力方面，NPY在成牙本质细胞分化和第三期牙本质形成中的作用仍不明确。NPY是否直接促进牙髓干细胞（DPSC）分化？在修复性牙本质形成过程中，NPY与Wnt/β-catenin和TGF-β/BMP通路之间存在何种相互作用？使用选择性Y1/Y2激动剂/拮抗剂的三维器官型培养和DPSC分化实验至关重要。在治疗转化方面，尚无选择性Y1或Y2受体激动剂在牙本质敏感或术后疼痛的临床前模型中得到评估。开发用于局部应用（脱敏漆）的选择性Y1激动剂，或用于高风险操作（深窝洞预备、漂白）期间抑制神经源性炎症的Y2激动剂是迫切的优先事项。评估局部Y1激动剂治疗颈部牙本质敏感或活髓治疗中根管内NPY给药的概念验证人体试验极为必要。在个性化医疗方面，NPY表达和受体多态性的个体差异可能预测疼痛阈值和治疗反应。在全基因组关联研究中检测牙本质敏感队列中的NPY/Y1R/Y2R单核苷酸多态性可以识别遗传预测因子。开发椅旁唾液/龈沟液NPY检测将有助于实时评估内源性镇痛能力，指导治疗决策。在生物材料整合方面，将NPY或Y1激动剂掺入生物活性材料（树脂改良玻璃离子、硅酸钙垫底材料）或纳米粒递送系统（PLGA微球）可以在关键愈合阶段提供持续的神经调节，代表了生物信息引导修复牙科学的前沿领域。
6 局限性
本综述必须在若干方法学限制内进行解读。首先是描述性证据基础，大量证据来源于证明NPY/Y受体空间表达的免疫组织化学研究，但未确立功能因果关系。免疫反应性并不证实受体激活或下游信号传导的有效性。必须通过受体结合测定、第二信使定量和电生理学进行功能验证。其次是有限的人体体内数据，机制理解主要源于动物模型（大鼠、猫）或离体人体组织，存在关键的物种差异：啮齿类持续萌牙与人类恒牙列的差异，牙髓解剖结构、血管结构和受体表达谱的不同。在人体临床验证之前，直接转化需要谨慎解读。第三是缺乏对照临床试验，尚无随机对照试验评估基于NPY的干预措施在牙本质敏感或牙髓炎症中的应用。临床疗效、最佳剂量、给药方法和安全性特征尚未确立。第四是方法学异质性，纳入研究在组织处理、抗体特异性、定量方法和炎症模型（细菌性、机械性或化学性刺激）方面存在差异，使得直接比较和荟萃分析综合变得复杂。第五是时间动态，大多数研究提供的是静态快照，而非炎症进展期间NPY表达的纵向追踪。内源性NPY调节变得不足的关键转折点尚未定义。尽管存在这些局限性，多种方法和物种的汇合证据支持NPY的核心调节作用，证明了加强转化研究工作的合理性。
7 结论
NPY是牙髓神经生物学的核心稳态调节因子，通过协调的Y1和Y2受体信号整合血管控制、神经源性炎症和伤害性调控。通过Y1介导的血管收缩和直接抑制表达TRPV1的伤害感受器，以及Y2依赖的突触前抑制
