综述：硬化剂在头颈部低流量血管畸形治疗中的安全性——系统评价

《Head & Neck》：Safety Profile of Sclerosing Agents in the Management of Low-Flow Vascular Malformations of the Head and Neck—A Systematic Review

　　

头颈部低流量血管畸形（LFVMs）包括静脉畸形（VMs）与淋巴管畸形（LMs），是一类因血管或淋巴管发育异常所致的先天性病变，常因功能损害与外观受累而需干预。经皮硬化治疗（Percutaneous Sclerotherapy）已成为一线治疗手段，但关于最佳硬化剂的选择尚未达成共识，且各类药物均存在潜在并发症风险。本系统评价旨在评估并比较常用于头颈部LFVMs治疗的硬化剂之安全性。

研究人员依据PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南开展系统评价。检索PubMed、Scopus及Google Scholar数据库，纳入2005年至2025年间发表的、报告头颈部LFVMs硬化治疗并发症的研究。纳入标准包括：以硬化治疗为单一治疗模式的临床研究、报告治疗相关并发症。数据提取聚焦于畸形类型、所用硬化剂、治疗次数及每次治疗的并发症发生率。并发症按局部与系统性分类，并进一步细分为轻微与严重事件。

共纳入64项研究，涵盖2508例患者及5193次硬化治疗。总体并发症发生率为每次治疗11.2%，其中多数为轻微局部事件（8.8%）。博来霉素（Bleomycin）为使用最广泛的药物（1516次；并发症率13.5%），主要与轻度局部及系统性炎症反应相关。乙醇（Ethanol）（1072次；9%）的严重局部并发症发生率较高（1.7%），包括组织坏死及永久性神经损伤，以及血红蛋白尿（Hemoglobinuria）和罕见心肺事件等系统性效应。十四烷基硫酸钠（Sodium Tetradecyl Sulfate, STS）（1061次；9.5%）并发症谱中等，但存在坏死及气道水肿风险。聚多卡醇（Polidocanol）（860次；4.2%）与多西环素（Doxycycline）（158次；3.8%）展现出最为有利的安全性，未报告严重并发症。乙醇胺油酸酯（Ethanolamine Oleate）并发症率最高（20.2%），包括显著的局部不良事件。

头颈部LFVMs的硬化治疗总体安全，多数并发症轻微且具自限性。然而，不同硬化剂的安全性特征差异显著。鉴于目前缺乏标准化指南及比较疗效数据，安全性考量应在硬化剂选择中占据核心地位。

**1 引言**

血管畸形是一类常见的先天性及新生儿期发育异常，可累及任何解剖区域，其中约60%位于头颈部。历史上，这类病变常被统称为"血管瘤"。1982年，Mulliken和Glowacki提出了区分血管肿瘤与先天性血管畸形的分类体系，依据临床特征、组织病理学及组织化学特点进行划分。该系统后经国际血管异常研究学会（ISSVA）在1996年罗马会议上正式认可，明确区分了血管肿瘤（内皮细胞增殖）与血管畸形（血管或淋巴管生成的发育缺陷）。Waner和Suen提出的修订分类被认为更为精确且具临床适用性，将血管畸形依据结构成分分为微静脉畸形、静脉畸形（VMs）、动静脉畸形、微囊型与巨囊型淋巴管畸形（LMs）以及混合型。2025年ISSVA分类保留了血管肿瘤与血管畸形的基本划分，后者进一步依据血流动力学特征分为慢流型、快流型及累及主要命名血管的异常。新增的"潜在独特血管异常（PUVA）"类别涵盖尚未完全明确的病变。该更新版分类强调整合临床、影像学及分子遗传学特征，为治疗决策提供支持。

慢流型畸形主要包括静脉畸形和淋巴管畸形。静脉畸形（VMs）是最常见的血管畸形类型，约40%-60%发生于头颈部。VMs由TIE2/TEK或罕见PIK3CA基因的体细胞镶嵌突变所致，导致血管分化与血管生成平衡失调，引起异常内皮信号传导及中膜发育缺陷。平滑肌支撑缺如或紊乱使血管易于进行性扩张，常延伸至周围组织。这种结构薄弱也解释了病变大小随体位变化的现象。扩张静脉通道内血流显著减缓，易于发生淤滞、凝血酶激活及病灶内血栓形成，即局部血管内凝血（Localized Intravascular Coagulation, LIC）。临床表现多样，包括外观毁损、疼痛、肿胀及功能障碍。少数病例症状轻微可保守观察，但多数需多次治疗，常需逐步升级的治疗策略。

先天性淋巴管畸形（LMs）年发病率约1/5000活产儿，约75%位于头颈部。由PIK3CA基因体细胞镶嵌突变所致（复杂淋巴管畸形可涉及RAS-MAP通路突变），导致内皮细胞无法正常构建淋巴系统，代之以囊腔结构。组织学上LMs分为微囊型（<1 cm）、巨囊型（>1 cm）或混合型。至2岁时，约90%的LMs已出现临床表现。虽为非增殖性病变，但可因淋巴液逐渐积聚而增大。反复感染或囊内出血可导致突然增大，压迫邻近结构包括气道。

治疗选择包括激光消融、硬化治疗、电化学治疗、铜针置入、手术切除及多模式策略。近年来靶向药物治疗也成为部分病例的首选。手术曾被视为头颈部血管畸形的首选方案，现多采用多模式策略。当病变浸润或包绕面神经等关键结构时，完全切除困难，更倾向于采用微创策略避免医源性损伤。经皮硬化治疗因创伤相对较小，在多种情况下被视为首选技术，对中小范围畸形安全有效，也可作为术前辅助手段减少术中出血并明确手术边界。

文献描述了多种硬化剂，包括乙醇、清洁剂类、高渗溶液及抗肿瘤药物。博来霉素（Bleomycin）为大环内酯类抗生素，最初作为抗肿瘤药物用于抑制DNA合成，后发现其对内皮细胞具有硬化效应，通过非特异性炎症反应介导。已成功用于微囊型/巨囊型LMs及VMs的一线治疗。平阳霉素（Pingyangmycin，博来霉素A₅）为中国研发的博来霉素衍生药物，作用机制涉及干扰细胞周期G₂和S期、诱导DNA单链断裂及抑制DNA连接酶。病灶内注射后直接损伤内皮，导致硬化及管腔狭窄。乙醇硬化治疗对VMs有效，通过直接细胞毒作用损伤内膜，以及使损伤红细胞与变性蛋白聚集，实现永久性管腔闭塞。注射后乙醇使血浆蛋白变性、内皮细胞脱水、胞质内容物沉淀并剥脱血管内皮，有时产生延伸至内弹性膜的裂隙。血管痉挛及血管周围坏死促进急性血栓形成。

多西环素（Doxycycline）为四环素类抗生素，其硬化机制尚未完全阐明，与基质金属蛋白酶抑制、细胞增殖抑制及血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管/淋巴管生成抑制有关，促进胶原和纤维蛋白沉积，导致致密粘连和纤维化形成，同时对内皮细胞有直接刺激损伤作用。十四烷基硫酸钠（STS）为阴离子表面活性剂，通过改变脂质双层结构及变性膜相关蛋白（包括凝血因子）损伤内皮细胞膜，触发纤维化并导致血管闭塞。可用于门诊选择性VMs病例，或以Tessari技术制备泡沫剂型使用。OK-432（Picibanil）为A组溶血性链球菌灭活菌株的冻干制剂，作为促炎免疫刺激剂诱导多种细胞因子产生，局部炎症反应足以引起内皮损伤。聚多卡醇/月桂聚乙二醇（Lauromacrogol，Aethoxysclerol）为非离子型清洁剂，通过膜溶解和内皮破坏发挥硬化作用。乙醇胺油酸酯为脂肪酸乳剂，既往广泛用于血管畸形硬化治疗，通过诱导血栓形成导致内皮损伤和血管腔渐进性闭塞。

目前对于特定临床场景的最佳硬化剂选择尚无共识，且所有药物均伴发并发症。鉴于VMs相对罕见（发病率约1-2/10000活产儿、患病率近1%），开展随机对照试验比较困难。此外，血管畸形硬化治疗反应的标准化评估手段尚未建立，现有文献治疗效果报告异质性显著，限制了疗效的准确评估和不同硬化剂间的比较。本系统评价聚焦于评估各硬化剂相关并发症，在当前缺乏标准化管理指南及明确疗效优势证据的背景下，建立安全性档案可为临床选择最安全、最适宜的硬化剂提供关键依据。

**2 方法**

研究人员在PubMed、Scopus和Google Scholar进行系统性文献检索，纳入2005-2025年间报告低流量血管畸形硬化治疗并发症的研究。检索策略为：((venous malformation OR venous anomaly OR lymphatic malformation OR lymphatic anomaly OR lymphatic abnormalities) AND (head and neck OR craniofacial OR facial OR oral OR oropharyngeal) AND (complications OR adverse effects OR sequelae OR bleeding OR hemorrhage OR infection OR airway obstruction OR pain OR ulceration))。所有题目和摘要经筛选后，对 relevant 研究进行全文阅读以确定最终纳入。初始检索结果由三位作者独立审阅。

纳入标准包括：2005-2025年发表、随机对照试验或观察性研究（病例系列或队列研究）、头颈部低流量血管畸形（静脉和淋巴管）、>5例患者接受病灶内硬化治疗、硬化治疗为唯一治疗模式、报告硬化剂类型及治疗次数、报告治疗相关并发症。排除标准：无全文或摘要、非人体研究、包含头颈部以外病灶且无亚部位特异性数据、<5例或综述文章、血管肿瘤或高流量血管畸形、未明确报告治疗方式或并发症、无法分离硬化治疗并发症的多模式治疗。

数据由单一独立作者提取并录入Excel。并发症按以下类别分组：局部并发症（轻微：注射部位并发症、轻微局部并发症、治疗部位外观改变、皮肤色素改变、短暂感觉障碍、短暂运动神经障碍 <1个月、出血性并发症；严重：严重局部并发症伴组织缺损、长期运动神经障碍 >1个月、需气管切开或 prolonged 插管的气道并发症）；系统性并发症（轻微：轻度过敏反应、系统性炎症反应、恶心/呕吐、无肾衰竭的血红蛋白尿；严重：严重过敏反应/过敏性休克、心血管循环并发症）。为完整呈现严重并发症情况，单个灾难性事件病例报告亦被纳入讨论。

**3 结果**

64项纳入研究共评估2508例患者。其中17项专门研究淋巴管畸形（362例），42项研究静脉畸形（1768例），5项纳入静脉和淋巴管畸形混合队列（378例：304例静脉畸形，74例淋巴管畸形）。62项研究仅报告头颈部局限性病变；另2项研究病变位于其他解剖部位，但数据分析仅纳入头颈部局限性病变患者。51项研究中硬化治疗为唯一报告的治疗模式；13项研究患者接受多模式治疗，但数据分析仅考虑单纯硬化治疗患者。

总共2508例患者接受了5193次硬化治疗。各硬化剂使用情况、并发症类型及每次治疗的并发症发生率显示：总体并发症率11.2%，其中轻微局部事件455例（8.8%）、严重局部事件41例（0.8%）、轻微系统性事件78例（1.5%）、严重系统性事件6例（0.1%）。博来霉素使用1516次，并发症率13.5%（轻微局部171例/11.3%、严重局部2例/0.1%、轻微系统性31例/2%、严重系统性0）。乙醇使用1072次，并发症率9.0%（轻微局部41例/3.8%、严重局部19例/1.7%、轻微系统性33例/3.1%、严重系统性3例/0.3%）。多西环素使用158次，并发症率3.8%（轻微局部6例/3.4%）。STS使用1061次，并发症率9.5%（轻微局部89例/8.3%、严重局部10例/0.9%、严重系统性2例/0.2%）。聚多卡醇使用860次，并发症率4.2%（轻微局部30例/3.5%、轻微系统性6例/0.7%）。Picibanil使用116次，并发症率8.6%（轻微局部6例/5.2%、轻微系统性4例/3.5%）。乙醇胺油酸酯使用188次，并发症率最高达20.2%（轻微局部29例/15.4%、严重局部9例/4.8%）。博来霉素联合乙醇123次，并发症率54.5%；博来霉素联合picibanil 97次，并发症率34.4%。

详细并发症分布显示：博来霉素主要并发症为注射部位反应（6%）和系统性炎症反应（1.7%）；乙醇以血红蛋白尿（2.2%）和严重局部并发症（1.4%）突出；乙醇胺油酸酯注射部位并发症（12.2%）及严重局部并发症（4.8%）发生率最高；STS出血性并发症（0.9%）和严重局部并发症（0.7%）值得关注。运动神经障碍方面：乙醇导致2例永久性麻痹（面神经麻痹和喉返神经麻痹），其余神经麻痹均在4周内自行缓解。

报告的心脏循环系统并发症包括：乙醇相关的1例眼静脉血栓形成和2例短暂低氧血症发作；STS给药后1例卵圆孔未闭背景下的反常栓塞（作者认为非硬化治疗直接所致但予以记录）；以及乙醇与博来霉素联合使用后1例自限性胸痛。

**4 讨论**

研究结果显明，博来霉素是头颈部低流量血管畸形治疗中最常用的硬化剂，其次为乙醇和STS。乙醇、聚多卡醇和乙醇胺油酸酯仅用于VMs，多西环素和OK-432仅用于LMs，其他硬化剂则两种畸形类型均可应用。

乙醇胺油酸酯硬化治疗并发症率高，严重局部不良事件如皮肤和软组织坏死达4.8%。鉴于头颈部为重要解剖结构所在区域，皮肤溃疡或坏死可能严重影响生活质量，因此建议谨慎使用。

STS亦与组织坏死风险增加相关，且相较其他硬化剂更易出现可能导致气道梗阻的显著水肿（0.7%和0.3%）。文献报道了一例使用STS泡沫硬化治疗颈部大型VM后发生反常栓塞的病例，患者存在卵圆孔未闭。虽本综述纳入研究中未报告此类事件，但对具有类似心脏状况的患者应谨慎。另一潜在风险为动脉闭塞所致缺血性损伤，有文献报道因意外将STS注入动脉导致上颌骨坏死，此风险并非STS特有，所有硬化剂注射时均需注意注射部位准确性。

乙醇治疗VMs具有多项优势：作为液体栓塞材料可弥散至整个静脉系统；价格低廉；代谢途径和排泄明确。因乙醇可完全破坏内皮细胞，罕见再通和新生血管形成。然而其治疗窗极窄，并发症主要与药物外渗相关，可导致周围软组织坏死；非靶点注射亦可因毛细血管网闭塞致组织坏死。直接穿刺技术中，针尖精确定位至关重要，意外移位外渗可造成严重损伤，因此建议在透视引导下操作。本综述中乙醇唯一的严重并发症为永久性运动神经麻痹（1例面神经、1例喉返神经），建议对头颈部尤其是表浅病变或邻神经病变谨慎使用乙醇。血红蛋白尿仅在乙醇治疗（包括与博来霉素合用）中出现，但未伴发肾衰竭，未被视为严重事件。两例短暂低氧血症虽在本综述中为轻度自限性，但文献报告了更严重的乙醇相关心肺事件。乙醇诱导的血管内溶血可能通过一氧化氮耗竭触发肺血管收缩，导致急性肺高压危象。有文献描述了面部及眼眶畸形治疗中的急性肺高压危象，以及大剂量乙醇（1 cc/kg）后急性肺高压伴心血管崩溃需复苏的病例，还有肺栓塞报道。更有一例致死性心血管崩溃，归因于止血带松解后乙醇的团注效应致心脏毒性。

由于直接肺动脉压监测有创且不常规使用，此类并发症的早期识别依赖于临床警惕，术中超声心动图可提供支持。操作策略应通过充分麻醉、高氧血症、轻度过度通气及随时准备一氧化氮给药来是越来越小化，同时麻醉团队随时待命实施复苏至关重要。

本分析中博来霉素和和平阳霉素因药理亲缘性近而被合并分析。其相关并发症大多轻微，主要为轻微局部不良事件和系统性炎症反应，仅2例气道水肿。平阳霉素的肺纤维化是最令人生畏的并发症，但主要见于接受高累积剂量静脉给药的肿瘤患者。系统和荟萃分析显示，1406例接受病灶内博来霉素注射的患者中，儿童累积剂量0.3-39 mg范围内未见急性毒性或肺纤维化。然而，仍有低剂量病灶内注射后致死性肺毒性的个案报告。本综述虽未发现肺毒性病例，但鉴于个案报告，临床医生应对硬化治疗后出现呼吸症状的患者保持警惕，早期识别有助于及时干预、防止永久性肺损伤。

聚多卡醇展现出高度有利的安全性，本系统评价中未报告严重不良事件。但文献有儿童心脏骤停报道，强调儿童中谨慎使用的重要性。还有文献描述了眼眶附近VMs硬化治疗后视力丧失和听力受损的病例，推测与硬化剂过量注入致广泛面部静脉血栓形成延伸至眼眶和岩静脉网络有关，可能机制包括硬化剂误入视网膜中央动脉或睫状后动脉致闭塞和出血、眶组织肿胀压迫血管、以及可能的系统性毒性效应。

多西环素和OK-432是本研究发现的两个最常用于LMs治疗的药物。多西环素价格低廉、易于获取、耐受性良好，多项研究报道短期疗效良好且毒性低，但中长期临床疗效证据有限。长期顾虑为四环素类药物可能对儿童牙齿发育的影响，但不良反应主要见于长期给药，且多见于生后6个月内胎儿暴露。本研究未报告牙齿发育异常病例。需注意多西环素用于糖尿病患者可能引起严重短暂低血糖。

OK-432对巨囊型LMs的有效率可达96%，疗效因中心和操作者而异。巨囊型病变较微囊型反应更佳。治疗后患者常出现局部疼痛、压痛、肿胀、注射部位红斑和低热等炎症症状，这些表现被视为治疗成功的预测因素。本研究发现多西环素和picibanil安全性相当（均无严重并发症），但多西环素耐受性更佳，因OK-432常引起明显肿胀和疼痛。

本综述纳入研究中，治疗效果结局报告不一致，评估标准各异，包括大小减小和/或生活质量问卷改善。由于缺乏统一标准和定义的反应界值，本综述未纳入疗效分析。大规模前瞻性比较试验对于确定各硬化剂真实治疗效果至关重要。

本系统评价固有限制在于纳入研究总体质量较低，研究设计和治疗方案变异大，对照或比较组基本缺如。发现应谨慎解读，主要作为未来研究假设生成的基础。尽管存在局限，本综述提供了最新文献综合，总结现有证据以指导临床决策。LMs和VMs的亚组分析因患者数量少和缺乏亚组特异性结局数据而无法进行。同样，跨畸形亚型或解剖部位的硬化剂比较亦不可行。此外，仅关注安全性而缺乏稳健疗效数据，在选择最佳治疗策略时构成显著限制。

**5 结论**

本综述概述了文献报告的所有硬化剂相关不良反应。需进一步研究将临床结局与不良反应相关联，以识别最优化疗药物。为获得更可靠的评估，需要前瞻性随机研究，尽管此类研究实施可能具有挑战性。