《Helicobacter》：Efficacy and Safety of Fexuprazan-Based Modified High-Dose Dual Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Randomized Clinical Trial
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幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染是全球重大的健康负担，被世界卫生组织列为I类致癌物，是消化性溃疡病和胃癌最重要的危险因素。在韩国，H. pylori感染的患病率虽近年来有所下降，但仍面临严峻的临床挑战。二十余年来，
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染是全球重大的健康负担，被世界卫生组织列为I类致癌物，是消化性溃疡病和胃癌最重要的危险因素。在韩国，H. pylori感染的患病率虽近年来有所下降，但仍面临严峻的临床挑战。二十余年来，以质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）、克拉霉素和阿莫西林组成的标准三联疗法（standard triple therapy, STT）一直被作为全球一线治疗方案。然而，由于克拉霉素耐药率持续攀升，STT的根除率已降至80%以下，韩国部分地区甚至仅为60%-70%。为解决STT的局限性并减少不必要的抗生素暴露，基于高剂量双联疗法（high-dose dual therapy, HDDT）的方案逐渐受到关注。HDDT的根本药理学原理在于：当胃内pH≥6时，H. pylori由休眠状态转为复制状态，从而对细胞壁活性抗生素敏感；同时，强效持续的酸抑制可改善阿莫西林的稳定性、胃内浓度及生物利用度。此外，阿莫西林具有时间依赖性杀菌特性，血浆半衰期约1小时，无显著的后效应，因此增加给药频次可延长高于最低抑菌浓度的时间，增强杀菌活性。铋剂作为H. pylori根除治疗中的重要辅助药物，可通过破坏细菌细胞壁、抑制尿素酶活性、阻碍H. pylori黏附于胃上皮细胞等多机制发挥直接抗菌作用，其疗效不受CYP2C19基因多态性或地区耐药模式影响。当钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-competitive acid blocker, P-CAB）等更强效的酸抑制剂替代传统PPI时，HDDT的疗效有望进一步提升；而铋剂的加入则可在不增加抗生素负担的前提下进一步增强根除效果。基于此，研究人员开展了一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、非劣效性临床试验，旨在评估以呋螺瑞赞（fexuprazan）为基础的改良HDDT（modified HDDT, m-HDDT）联合铋剂方案与PPI-based STT相比作为一线根除方案的疗效与安全性。
幽门螺杆菌感染作为全球性健康问题，其根除治疗面临严峻挑战。在韩国，克拉霉素耐药率高达20%-30%，导致传统STT的根除率持续下滑，已难以满足临床需求。在此背景之下，研究人员亟需探索无需克拉霉素的替代方案，以应对耐药困境并减少抗生素滥用。HDDT作为一种克拉霉素保留策略，理论上可通过P-CAB的强效酸抑制优化阿莫西林的药效学特性，而铋剂的协同加入更可望进一步提升疗效。基于此，研究人员在韩国八家三级医院开展了一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、非劣效性临床试验，旨在评估呋螺瑞赞-based m-HDDT方案相较于传统PPI-based STT的一线根除疗效与安全性。
该研究纳入196例初治H. pylori感染患者，随机分配至m-HDDT组（96例）或STT组（100例），治疗周期均为14天。研究主要终点为全分析集（full analysis set, FAS）中的根除率，预设非劣效界值为-10%。结果显示，m-HDDT组FAS根除率达81.3%，STT组为79.0%，差异为2.3%（95%置信区间：-8.8至13.4），单侧Wald检验p=0.0158，证实m-HDDT的非劣效性。符合方案集（per-protocol, PP）分析结果一致（82.6% vs. 81.3%，p=0.0215）。两组药物依从性均表现优异，m-HDDT组平均依从率为97.0%，STT组为99.0%；各组超过95%的患者达到≥80%的依从标准。治疗相关不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）发生率在两组间无显著差异（16.7% vs. 14.0%, p=0.6042），且均为轻度胃肠道症状；未发生严重不良事件或因不良事件导致的治疗中断。该研究成果发表于《Helicobacter》。
研究采用的主要关键技术方法包括：在韩国八家三级医院开展的前瞻性多中心随机对照试验设计；以尿素呼气试验（urea breath test）作为治疗后4-8周根除状态的确证方法；基于FAS和PP的双重分析框架，采用单侧Wald检验进行非劣效性统计推断；通过药片计数、患者访谈及用药日记综合评估用药依从性；按韩国优良临床试验规范对不良事件进行标准化编码与安全性评估。
研究结果部分包含以下主要内容：
研究人群：216例受试者经筛选后205例入组，最终196例纳入FAS分析（m-HDDT组96例，STT组100例），PP分析分别为92例和96例。两组基线人口学特征、体重指数、吸烟饮酒状态及胃肠道症状等均均衡可比。
m-HDDT组与STT组根除成功率比较：FAS人群中m-HDDT组根除率81.3%（78/96），STT组79.0%（79/100），非劣效性检验p=0.0158；PP人群结果一致（82.6% vs. 81.3%, p=0.0215）。两组药物依从性均高，m-HDDT组平均97.0%，STT组平均99.0%；依从性≥80%的患者中，根除率分别为82.6%和79.6%（p=0.5959）。
抗生素耐药性分层根除成功率：仅20例患者完成抗生素敏感性检测，全部对阿莫西林敏感；克拉霉素敏感16例，耐药4例。阿莫西林敏感株中，m-HDDT组根除率75.0%（6/8），STT组91.7%（11/12）。克拉霉素敏感者中，m-HDDT组83.3%（5/6），STT组100%（10/10）。克拉霉素耐药者中，两组各1/2例根除成功。由于样本量极小，上述分层结果无统计学或临床解读价值。
总体安全性特征：m-HDDT组TEAEs发生率16.7%（16/96），STT组14.0%（14/100），p=0.6042。无严重TEAEs，无因不良事件停药者。最常见TEAEs均为轻度胃肠道症状，包括消化不良（5.2% vs. 5.0%）、粪便变色（4.2% vs. 4.0%）、腹泻（3.1% vs. 4.0%）、味觉障碍（1.0% vs. 4.0%）等。合并TEAEs者中，m-HDDT组根除率68.8%，STT组92.9%（p=0.1755）；无TEAEs者中，两组根除率分别为83.8%和76.7%（p=0.2584）。
治疗失败后二次根除：39例治疗失败患者中，26例接受铋剂四联方案作为二线治疗，总体根除率92.3%（24/26）。
讨论部分，研究人员首先指出这是首个评估呋螺瑞赞-based HDDT方案的前瞻性随机临床试验，m-HDDT在韩国三级医院日常临床实践中展现出与STT相当的根除疗效，且依从性与安全性俱佳。P-CAB相较PPI可提供更快速持久的酸抑制，为HDDT策略提供强有力药理学支撑；铋剂的加入则可能产生协同增效作用。在克拉霉素耐药持续高企的背景下，该克拉霉素保留方案具有重要临床价值。
研究人员进一步分析m-HDDT根除率（约81%）略低于部分既往HDDT研究的可能原因：其一，韩国H. pylori菌株阿莫西林耐药形势日趋严峻，近期韩国最低抑菌浓度分布数据显示阿莫西林疑似耐药率高达17.9%，而本研究阿莫西林敏感性检测样本量有限，未能充分捕捉耐药对疗效的影响；其二，本研究阿莫西林每日三次给药的方案可能尚未最优化药效学暴露，尤其在细菌敏感性下降的情况下，给药频次或剂量不足可能影响了最大化疗效的实现。
关于依从性，研究人员强调本研究中m-HDDT组尽管给药频次更高，但依从性并未受损，平均依从率超95%，与既往vonoprazan-阿莫西林双联治疗研究中报告的高依从性一致，表明简化方案联合强效酸抑制可实现良好耐受性与依从性的平衡。
在耐药性分层疗效方面，研究人员引用文献指出：vonoprazan-阿莫西林双联疗法在克拉霉素耐药H. pylori中可达到86.7%的汇总治愈率，显著优于含克拉霉素三联方案（71.4%）；但在克拉霉素敏感株中，三联方案反优于双联疗法。本研究因敏感性检测样本量过小，无法在此方面得出可靠结论，未来需开展大规模、耐药性分层随机试验以明确m-HDDT在不同耐药谱中的价值。
安全性方面，本研究TEAEs发生率与既往韩国STT研究（约20.4%）及国际HDDT研究（约15%）相符，症状以轻中度胃肠道反应为主，未出现新的安全性信号。
研究的局限性包括：抗生素敏感性检测覆盖面窄，耐药性分层分析效力不足；非优效性设计无法检出组间细微差异或评估特定亚组；给药方案可能未充分优化药效学暴露；总体根除率约80%，距≥90%的理想目标仍有差距，提示未来可通过延长疗程、优化阿莫西林给药强度或联合敏感性检测指导的个体化治疗等策略进一步提升疗效。
研究结论：基于呋螺瑞赞的改良高剂量双联疗法联合铋剂在H. pylori一线根除治疗中 achieved non-inferior eradication rates and demonstrated comparable safety and compliance relative to PPI-based standard triple therapy。鉴于克拉霉素耐药的高患病率及全球减少不必要抗生素暴露的共识，这一克拉霉素保留方案可作为一种替代治疗选择，充分利用P-CAB与铋剂的药理学优势。未来有必要开展大规模、双盲、耐药性分层随机试验，将优化的呋螺瑞赞-based m-HDDT与指南推荐的四联疗法及个体化治疗方案进行比较，以确定H. pylori感染最有效的根除策略。
