《HemaSphere》：Efficacy of MAPK inhibitors in children with neurodegenerative Langerhans cell histiocytosis: Results from the European Consortium for Histiocytosis
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神经退行性朗格汉斯细胞组织细胞增生症（ND-LCH）是朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的一种严重且致残的并发症，目前尚无有效治疗方法。在这项研究中，研究人员评估了MAPK抑制剂（MAPKi）在大型儿童ND-LCH队列中的疗效。研究人员纳入了2013年至20
神经退行性朗格汉斯细胞组织细胞增生症（ND-LCH）是朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的一种严重且致残的并发症，目前尚无有效治疗方法。在这项研究中，研究人员评估了MAPK抑制剂（MAPKi）在大型儿童ND-LCH队列中的疗效。研究人员纳入了2013年至2025年间接受MAPKi治疗的儿童ND-LCH患者。采用经过验证和新开发的评分系统评估临床和影像学反应。研究人员共纳入60例患者，并对其中54例（临床评估53例，影像学评估54例）进行了MAPKi疗效评估。在53例可进行临床评估的患者中，44例（83%）出现症状（整体功能受损39例，74%；神经系统表现38例，72%；精神障碍27例，51%）。MAPKi开始治疗的中位时间为ND诊断后25个月（四分位距[IQR] 5-67）。29例患者（55%）观察到临床改善，其余患者表现为疾病稳定（21例，39%）或进展（3例，6%）。在54例接受磁共振成像（MRI）随访的患者中，40例（74%）记录到影像学改善，12例（22%）显示稳定，2例（4%）显示进展。研究人员观察到临床（P<0.001）和MRI异常（P<0.001）均有显著改善。9例无症状患者均未出现症状，而其中6例的MRI病灶有所改善。无论基线疾病严重程度和治疗延迟如何，均观察到阳性反应。在60例可评估不良事件的患者中，31例（52%）报告了不良事件，但通常不严重且可控。总之，研究人员证明了MAPKi在ND-LCH中具有可靠的疗效，且安全性可接受。这些发现支持了一种有前景的治疗策略，值得在这种具有挑战性的疾病中进行前瞻性验证。
**研究背景与目的**
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种以克隆性朗格汉斯细胞异常增殖为特征的罕见疾病，其中神经退行性朗格汉斯细胞组织细胞增生症（ND-LCH）是其最严重的并发症之一，发生于约20%的儿童患者。ND-LCH表现为进行性神经功能障碍，包括共济失调、认知下降和精神症状，目前尚无有效治疗手段。既往尝试的化疗、免疫调节药物等均未能阻止疾病进展。近年来，MAPK抑制剂（MAPKi，如BRAF抑制剂和MEK抑制剂）在有限病例中显示出初步疗效，但缺乏大样本系统性数据。为此，欧洲组织细胞增生症联盟（ECHO）开展了一项回顾性队列研究，评估MAPKi在儿童ND-LCH中的疗效与安全性。
**研究方法与结论**
研究人员分析了来自13个国家60例接受MAPKi治疗的儿童ND-LCH患者数据，其中54例完成至少6个月治疗并纳入疗效评估。主要结论包括：临床改善率为55%（29/53），影像学改善率为74%（40/54），5年临床无进展生存率估计为88%，影像学无进展生存率为91%。不良事件发生率为52%，但多为1-2级且可管理。研究结果表明，MAPKi对ND-LCH具有显著疗效，无论疾病严重程度或治疗延迟如何，且安全性可接受。该论文发表在《HemaSphere》。
**关键技术方法**
本研究采用回顾性多中心观察性设计，样本来源于ECHO网络覆盖的13个国家，包括法国、意大利、英国等。主要技术方法包括：（1）采用新开发的“Florent量表”（包含整体功能、神经系统和精神症状三大类共13个条目，每项0-2分）评估临床反应；（2）采用改良Prosch MRI半定量评分系统（评估5个脑区的信号异常和萎缩程度，0-3分）评估影像学反应；（3）利用Kaplan-Meier法估算无进展生存率，Wilcoxon符号秩检验比较治疗前后评分变化。所有MRI影像由法国转诊神经放射学家进行集中审核。
**研究结果**
**患者特征与治疗：** 54例可评估患者中位年龄于LCH诊断时为25个月，ND诊断时71个月；98%（51/52）检测到BRAF
V600E突变。MAPKi启动中位延迟为ND诊断后25个月，治疗中位持续36个月。17例（28%）在MAPKi前接受过其他治疗（如大剂量化疗、维A酸、IVIG）。
**治疗反应：** 临床反应（Florent量表）方面，44例症状性患者中29例（66%）改善，中位评分降低2.5分（P<0.001）；按Nanduri量表，18例（34%）改善（P=0.004）。9例无症状患者（LACI）均未出现症状，其中6例MRI病灶改善。影像学反应方面，40例（74%）MRI信号异常改善，中位评分降低3分（P<0.001）；纳入萎缩评分后仍显著（降低2分，P<0.001）。
**生存与预后因素：** 60例患者5年生存率为97%，仅1例因毒性停药后26个月死亡。复合反应率（临床改善或无症状伴MRI改善）为69%。轻症ND-LCH（Florent<4）患者较中重度患者MAPKi启动更早（中位延迟12 vs. 49个月，P<0.001），且治疗前临床和影像学负担更轻。
**耐受性：** 31例（52%）出现不良事件，最常见为皮肤毒性（38%，如光敏性、斑丘疹）和全身性症状（27%，如关节痛/肌痛、疲劳）。3-4级不良事件仅10例（17%），全部在停药后缓解。30%的患者因毒性停药，其中10%换用其他MAPKi后可耐受。
**总结与讨论**
本研究首次在大样本儿童ND-LCH队列中证实MAPKi的临床和影像学疗效。尽管存在回顾性设计、数据异质性等局限，但结果统一表明，无论年龄、疾病持续时间和严重程度，MAPKi均可显著改善或稳定疾病进展。早期治疗可能带来更佳结局，提示需尽早识别ND-LCH并启动干预。研究结论部分翻译如下：
总之，MAPKi被证明对儿童ND-LCH有效且安全，与疾病严重程度或治疗延迟无关。虽然仍需前瞻性临床试验验证，但这些发现为患者及其照护者提供了有前景的治疗前景。
