基于糖尿病肾病进展风险分层预测2型糖尿病患者全因及心血管死亡率：来自NHANES 1999–2018的全国性队列研究

《Journal of Diabetes Research》：Risk Stratification for Diabetic Kidney Disease Progression in Predicting All-Cause and Cardiovascular Mortality in Type 2 Diabetes: A National Cohort Study From NHANES 1999–2018

　　

糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是导致2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）患者过早死亡的重要原因。尽管2024年美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）指南已将DKD进展风险分层纳入常规糖尿病管理，但其在真实世界人群中对死亡率的预测有效性尚未得到充分探索。本研究利用1999至2018年美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）中6936名T2D成人的数据，检验基线DKD进展风险类别——基于估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio, UACR）——能否预测全因及心血管死亡率。DKD进展风险分为低、中度增加、高和极高四个等级。通过 linkage 至国家死亡指数（National Death Index）识别死亡结局，随访截至2019年12月31日。采用Cox比例风险模型估算风险比（hazard ratio, HR），调整人口统计学特征、合并症、生活方式行为、实验室数值及药物使用。在中位随访98个月期间，共发生1781例全因死亡和623例心血管死亡。与低危组相比，极高危组的全因死亡风险（调整后HR：2.53；95% CI：2.15–2.98）和心血管死亡风险（调整后HR：2.47；95% CI：1.87–3.27）均显著升高，且各风险类别间存在明显的剂量-反应梯度（趋势检验p < 0.001）。值得注意的是，这种分级关系在大多数亚组中保持稳定，在年龄<65岁个体及使用肾素-血管紧张素系统（renin–angiotensin system, RAS）抑制剂者中观察到显著交互作用。这些发现证实了ADA支持的DKD进展风险分层矩阵对T2D患者死亡率的稳健预后效用，并凸显其在临床实践中基于风险个体化管理策略的潜力。本研究还为指南推荐的实施提供了务实的证据支持。

全球糖尿病患病率持续攀升，约40%的患者会发展为糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD），后者显著增加心血管风险及死亡率，因此早期识别DKD进展风险并实施分层管理至关重要。肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）和尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio, UACR）是评估肾脏功能状态的核心指标，既往大规模荟萃分析已证实，无论是一般人群、高危人群（包括高血压、糖尿病及心血管疾病患者）还是慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者，UACR升高与GFR降低均独立与CKD进展、终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）、心血管事件及死亡风险增加相关，且两项指标联合可进一步放大风险。基于此，2012年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Prognosis, KDIGO）首次提出将CKD患者按低、中度增加、高及极高风险分层的风险分层系统，利用GFR与UACR组合预测肾脏病进展、心血管事件及死亡风险。

然而，支撑该指南的研究及大规模荟萃分析主要采用GFR或UACR的单次测量值或其组合来评估CKD进展与预后，后续如慢性肾功能不全队列（Chronic Renal Insufficiency Cohort, CRIC）研究、收缩压干预试验（Systolic Blood Pressure Intervention Trial, SPRINT）及NHANES数据库中CKD患者的分析也主要关注估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）与UACR单独作为连续变量或通过复杂组合后的预后价值，而非临床可应用的风险分层系统。近期虽有单中心研究构建了基于eGFR、UACR常用对数、胱抑素C、血红蛋白及纤维蛋白原的列线图来预测经活检证实的DKD患者肾脏存活情况，但该研究局限于小型活检队列，未在一般T2D人群中验证美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）推荐的风险分层。另一项大型国际荟萃分析虽评估了基于肌酐或肌酐联合胱抑素C的eGFR、UACR与10种不良结局（包括死亡、心血管事件及肾衰竭）的关联，但也未按KDIGO框架将个体划分为"低""中""高""极高"风险类别，而是主要强调不含种族因素的血清胱抑素C新eGFR方程的临床应用。

随着证据不断积累，ADA与KDIGO于2022年联合发布共识报告，首次将CKD进展风险分层热图正式整合入糖尿病管理体系，规定所有糖尿病患者每年基于eGFR和UACR进行筛查，并倡导对不同风险层级的DKD患者在随访频率、预防性干预及肾科转诊方面实施差异化管理，以强化其在临床决策中的作用。至2024年ADA糖尿病诊疗标准，CKD进展风险分层框架进一步演进并强化，不仅保留了风险分层热图作为核心风险评估工具，还明确将其与药物治疗干预及患者教育路径相链接。

然而，指南推荐的风险分层在临床实践中的实用性证据仍有限。现有研究主要考察CKD进展风险类别与心血管危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常的患病率及管理率）的关联，而非死亡率结局；也有研究探讨风险分层与肾功能下降、心血管疾病及死亡风险类别进展的关系，但主要集中于非糖尿病队列。关键空白在于，尚无研究在真实世界糖尿病人群中验证该风险分层对死亡率的预测价值，这为当前指南的临床实施造成了重要的证据缺口。

鉴于上述背景，研究人员利用1999至2018年NHANES数据，旨在验证2024年ADA基于DKD进展风险分层矩阵对美国T2D成人全因死亡率和心血管死亡率的预测价值，以期为指南推荐的实施提供务实证据。该研究发表于《Journal of Diabetes Research》。

研究采用的关键技术方法包括：基于NHANES 1999–2018年具有全国代表性的多阶段概率抽样队列，样本纳入6936名年龄≥20岁的T2D成人；DKD进展风险依据2021年CKD-EPI公式计算eGFR（不含种族因素）及UACR分为低、中度增加、高及极高四组；死亡结局通过与国家死亡指数（National Death Index） linkage 获取，随访至2019年12月31日；主要采用Cox比例风险模型估算风险比（HR）及95%置信区间（95% CI），构建四个调整模型（Model 1未调整；Model 2调整人口统计学变量；Model 3进一步调整生活方式、合并症及药物使用；Model 4全面调整实验室指标）；并进行亚组分析及趋势检验。

研究结果部分呈现如下：

基线特征分析显示，6936名T2D个体按DKD进展风险分为低危组（4278例）、中度增加风险组（1574例）、高危组（638例）及极高危组（446例）。各组在人口统计学特征及临床指标上存在显著差异：极高危组平均年龄更高（69.4岁 vs. 55.6岁，p < 0.001），非西班牙裔黑人比例递增（13.6%–24.5%），家庭收入及教育水平更低，丧偶比例更高（43.6% vs. 22.3%，p < 0.001）。糖尿病病程在极高危组显著延长（>10年者占70.3% vs. 31.1%，p < 0.001），高血压、心血管疾病及卒中患病率随风险分层逐级升高（p < 0.001）。值得注意的是，肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂使用率随风险增加而下降（39.3%降至11.3%，p < 0.001）。

生存分析结果表明，在中位随访98.0个月期间，共记录1781例全因死亡和623例心血管死亡。Kaplan-Meier生存曲线显示，极高危组的全因及心血管生存概率均显著低于低危组（p < 0.001），且随DKD进展风险升高，生存概率呈明显梯度下降。

DKD进展风险与全因及心血管死亡率的关联分析发现，以低危组为参照，未调整模型中极高危组全因死亡风险增加563%（HR: 6.63；95% CI: 5.75, 7.64），经全面调整后仍保持显著（Model 4 HR: 2.53；95% CI: 2.15, 2.98）。心血管死亡率呈现相似趋势，极高危组调整后HR为2.47（95% CI: 1.87, 3.27）。各模型趋势检验均显示p < 0.001，证实存在显著的剂量-反应关系。

亚组分析显示，除"其他西班牙裔"和"其他种族"亚组外，全因及心血管死亡率在各风险类别间均呈现显著阶梯式增加（趋势检验p < 0.001）。特别地，年龄<65岁者进展至极高危时全因死亡风险增幅（HR: 3.30）显著高于≥65岁者（HR: 2.77，交互作用p = 0.032）；RAS抑制剂治疗可显著降低中度增加风险组的全因死亡风险（使用者HR: 1.14 vs. 非使用者HR: 1.54，交互作用p = 0.003）。

讨论部分，研究人员首先强调本研究是首个在真实世界T2D人群中验证2024年ADA基于DKD进展风险分层矩阵对全因及心血管死亡率预测价值的大规模全国性队列研究。与既往仅关注eGFR和UACR单独或联合预后价值的研究相比，本研究直接采用指南推荐的风险分类矩阵，具有更强的临床可操作性。研究人员指出，2022年ADA与KDIGO共识报告及2024年ADA标准虽已整合该分层系统，但既往研究或聚焦非糖尿病人群，或采用不同的风险分层版本，或关注风险类别动态变化而非基线分层，均未能直接回答指南推荐分层在T2D患者中的实际预后效用。

针对亚组分析中观察到的特殊现象，研究人员解释：在其他西班牙裔和其他种族中未观察到剂量-反应关系，主要归因于这些亚组样本量过小；年轻患者（<65岁）在极高危时全因死亡风险增幅更大，可能与该人群代谢控制更差（HbA^1c更高、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇更高）、肥胖比例更高有关，同时也提示衰弱和多病共存对老年个体预后的影响可能超过了eGFR和UACR的预测贡献，故需制定针对年轻高危患者的"加速进展监测方案"。RAS抑制剂在中度增加风险组中的保护作用则进一步支持了早期RAS阻断的 cardiorenal 保护价值，与指南推荐将风险分层与靶向药物治疗相结合的理念相呼应。

研究局限性方面，研究人员坦承：作为观察性研究，尽管进行了严格调整，残余混杂难以完全消除；风险分层仅基于基线eGFR和UACR，未能捕捉其纵向波动；NHANES代表美国人群，种族构成和医疗体系与其他地区存在差异，外推需谨慎；数据中缺乏钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2）抑制剂等新型心肾保护药物信息，无法充分评估当代治疗策略对死亡率的影响。

研究结论部分翻译如下：这项针对美国T2D成人的全国性研究证实了2024年ADA指南推荐的DKD进展风险分层在真实世界实践中对全因死亡率和心血管死亡率的稳健预后价值。因此，将这一经过验证的风险分层系统纳入常规临床工作流程对于及时识别高危个体至关重要，这有助于实施针对性监测策略和个体化干预以改善结局。