《Histopathology》：The 2025 ATS/ERS update of the international multidisciplinary classification of the interstitial pneumonias: implications for the pathologist
特发性间质性肺炎的首个共识分类于2002年发布，为临床医师、影像科医师和病理科医师提供了统一术语，同时强调多学科协作是最佳临床实践模式。该分类共包含7种组织学模式，每种模式均对应特定的特发性多学科诊断。2013年分类进行了更新，新增了第8种组织学模式。自2013年以来，间质性肺炎的研究取得了进一步进展，尤其在特发性与继发性疾病的鉴别、分子病理学技术进步以及进行性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis, PPF)概念的提出等方面，这些进展共同推动了2025年的再次更新。本综述重点阐述了与间质性肺炎病理报告相关的更新内容。主要变化包括：(1)分类范围从特发性间质性肺炎扩展至涵盖继发性病因；(2)疾病亚型分为间质性（纤维化型与非纤维化型）和肺泡填充性疾病两大类；(3)新增了支气管中心性间质性肺炎(bronchiolocentric interstitial pneumonia, BIP)等模式；(4)优化了术语体系以更好地反映组织发生学机制；(5)在活检评估中纳入了诊断置信度的考量。病理科医师还需熟悉冷冻活检解读的优势与局限性，以及识别提示继发性病因而非特发性疾病的组织学特征的重要性。2025年分类为间质性肺炎患者活检报告的方法学框架提供了指导，应在未来的诊断与研究工作中前瞻性应用。
主要更新内容
本次更新包含五项核心变革。第一项变革是分类范围从特发性间质性肺炎扩展至涵盖所有继发性病因。自2002年首版分类发布以来，学界逐渐认识到所有组织学模式均可表现为继发性或特发性，只是部分模式（如淋巴细胞性间质性肺炎[LIP]、机化性肺炎[OP]、弥漫性肺泡损伤[DAD]）的继发性病例更为常见，而寻常型间质性肺炎[UIP]则以特发性为主。因此，本版分类删除了标题中的“特发性”一词，以更全面地纳入各类间质性肺炎。尽管纳入了继发与特发性实体，识别继发性病因仍具有重要临床意义，病理科医师在评估活检标本时应主动寻找提示潜在病因的组织学特征。
第二项变革是根据肺损伤的主要部位将模式分为间质性和肺泡填充性疾病两大类，并进一步将间质性疾病细分为纤维化型与非纤维化（细胞型）表现。这一分类方式对非特异性间质性肺炎(NSIP)和支气管中心性间质性肺炎(BIP)尤为重要，因为二者均可表现为从非纤维化到纤维化的连续谱系。该分类改进了2013年基于临床提出的慢性纤维化型、吸烟相关型及急性/亚急性亚型的分层方式，强调了病理科医师在任何间质性肺炎模式中报告间质纤维化存在与否的重要性。纤维化的识别与多项临床试验证据直接相关——无论基础诊断如何，抗纤维化药物均对进行性肺纤维化(PPF)患者具有获益。
第三项变革是纳入了更多组织学模式。继发性间质性肺炎的纳入必然要求将过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)及其他支气管中心性病变纳入分类体系。“支气管中心性间质性肺炎(BIP)”被正式定义为这类以活检标本中支气管中心性分布为特征的模式，同时对应特定的影像学特征和暂定的特发性多学科实体。这一调整完善了本体论框架的一致性：病理学与影像学提供诊断性形态学模式（如BIP模式）及相应的鉴别诊断，最终多学科讨论确定具体诊断（如HP）。关于HP应作为BIP的主要亚类还是独立大类存在较多争议，最终共识倾向于前者，因为部分影像学符合HP的支气管中心性病例可由其他疾病引起，如结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)、误吸和药物性间质性肺病。若经多学科评估未发现明确病因，建议暂分类为“特发性BIP”，以强调持续监测潜在病因的重要性。此外，更新还纳入了其他通常有明确病因的模式（如嗜酸性粒细胞肺炎、脂质性肺炎），使分类框架更为全面。
第四项变革是优化术语以反映组织发生学机制。“特发性弥漫性肺泡损伤(DAD)”取代了“急性间质性肺炎(AIP)”，后者被认为不够精确，因为其他间质性肺炎也可表现为急性病程。“肺泡巨噬细胞肺炎(alveolar macrophage pneumonia, AMP)”取代了病理学术语不准确的脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia, DIP)，因为该病变并非肺泡上皮细胞脱屑所致，而是肺泡内巨噬细胞的异常聚集。这些术语调整旨在减少混淆，更准确地反映疾病的潜在病理机制与病因。
第五项变革是在活检评估中纳入诊断置信度考量。过去十年的共识声明与临床实践指南已推荐在疑似UIP/特发性肺纤维化(IPF)和HP的诊断中报告诊断置信度。这对病理科医师的具体影响将在后续各模式章节详细阐述。
活检的总体处理路径
病理科医师在间质性肺炎诊断中的角色在过去三十年中发生了显著演变。影像学与其他无创技术的进步减少了需要活检才能确诊的患者数量，这种情况在影像学表现为典型/可能UIP的患者中尤为明显。活检率的波动也曾与特定疾病相关，例如2013年PPFE纳入分类后曾出现活检申请短暂激增，但随着临床与影像参数定义的明确和普及，活检率很快回落。当前活检主要用于两种情况：一是多学科评估后对诊断仍缺乏信心，二是患者病情出现意外变化导致既往诊断存疑。活检在评估纤维化与细胞性病变的范围方面尤其有价值，可为优化治疗策略提供依据。
本分类主要适用于成人，儿童间质性肺病(chILD)可参考相同标准，但解读方式差异较大，不在本文讨论范围内。同样，支气管肺泡灌洗数据对间质性肺炎诊断具有重要价值，但也超出了本文的范畴。
放射-病理相关性是解读肺活检的核心前提。病理科医师需结合CT表现进行评估，尤其要关注CT与活检结果不一致的情况，包括活检部位的抽样误差可能性。例如，完全不一致的放射-病理发现、活检标本无法代表CT所示病变的抽样问题，或提示潜在疾病（如CTD相关的胸腔积液、胸膜增厚或食管扩张）但活检无法体现的特征。
冷冻活检在本版分类中的应用需特别注意。自2013年以来，冷冻活检作为外科肺活检的替代方式应用日益广泛，在许多ILD诊疗单位中外科肺活检已很少使用。现有文献报道其诊断率为80%–90%，观察者间一致性中等至良好，虽略低于外科肺活检但仍具临床价值。更重要的是，冷冻活检的并发症发生率低于外科肺活检，部分无法耐受外科肺活检的患者可接受冷冻活检。然而，其应用受限于设备可用性与操作医师的专业水平。
对病理科医师而言，冷冻活检有三个关键考量点。首先，较小的标本可能无法包含所有特定模式所需的组织学特征，也难以评估小叶内的病变分布。对于UIP，识别指南中定义的“可能UIP”在这种情况下尤为重要——当仅部分满足UIP主要标准，或活检标本仅显示蜂窝肺改变时，结合多学科讨论仍可得出可靠诊断。其次，冷冻活检的操作特性可能导致标本中支气管中心性组织多于胸膜下或间隔旁组织，尤其是标本较小时。这可能导致过度报告BIP模式，且在纤维化病例中难以区分UIP与纤维化型BIP。此类病例的多学科讨论至关重要，需结合影像学判断是否存在支气管中心性分布以支持继发性或特发性BIP的诊断。同样，由于标本体积不足难以评估小叶内巨噬细胞分布，区分呼吸性细支气管炎(RB)与更弥漫的AMP也可能存在困难。最后，关于达到最佳诊断率所需的冷冻活检标本数量尚缺乏充分数据。鉴于模式组合很常见，推荐多点采样，这与外科肺活检的建议一致。获取5块冷冻活检标本时，与配对外科肺活检的诊断一致性可达80%。在可行的情况下，制备更多深层切片也有助于提高诊断准确性。尽管存在这些局限性，只要采样部位恰当，所有间质性肺炎的组织学模式均可通过冷冻活检诊断。
报告撰写应采用结构化方法。首先明确主要的组织学模式，随后寻找提示继发性病因的特征。例如可表述为“符合UIP特征，偶见支气管中心性肉芽肿，提示可能为纤维化型HP(UIP/fHP)而非UIP/IPF”。如前所述，需在最终报告中体现诊断置信度，最好结合现有的临床与影像学发现。
模式组合在本版分类中受到更多重视。部分活检标本（尤其是多点采样时）可能显示不止一种组织学模式，或病变累及间质以外的解剖腔室（如胸膜、血管或气道）。识别此类组合应提示病理科医师考虑结缔组织病(CTD)、药物毒性或家族性疾病。所有观察到的发现均应记录，多学科讨论常可将多种模式整合为单一诊断。例如“符合纤维化型NSIP合并OP特征，以NSIP为主”或“符合纤维化型NSIP合并慢性胸膜炎”，均提示CTD病因。若某一模式占主导，也应予以说明，需注意任何UIP模式区域均具有疾病进展相关的预后意义。
“无法分类”应尽量避免。系统评价显示即使经过多学科讨论，仍有9.5%的患者无法分类。理想情况下，“无法分类”应限定为完成所有检查并经多学科讨论后的最终分类。若标本不足以诊断，应如实报告标本不充分，而非归为无法分类。若活检仅显示蜂窝肺改变，应报告为“可能UIP”，再结合CT特征确认是否符合UIP。若存在模式组合，应逐一列举所有模式。
各组织学模式详解
间质性模式中最常见的是UIP、NSIP和BIP。UIP本身即为纤维化性，而NSIP和BIP常伴随PPF，预后差于非纤维化病变，因此报告中记录任何纤维化特征均为关键。弹力纤维范吉森(Elastic van Gieson, EVG)染色对识别纤维化与弹性组织增生具有重要价值。需注意，尽管PPFE和DAD在特定疾病阶段并非完全以间质受累为主，仍归入间质性类别。
UIP的组织学定义保持不变，核心特征为斑片状致密胶原性间质纤维化伴结构扭曲与重塑（蜂窝肺），呈胸膜下或间隔旁优势分布。除致密纤维化外，散在分布的成纤维细胞灶——位于正常肺组织与致密纤维化交界区的小灶性富于细胞疏松纤维化区域——是时间异质性的标志。未受累的正常肺实质位于小叶中心区，与纤维化区域界限清晰（空间异质性）。蜂窝肺改变虽为UIP的特征性表现，但不具特异性，可见于多种纤维化性间质性肺炎的终末期。轻度慢性炎症或散在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞可见于已形成的纤维化区域，但在非纤维化间质中不应显著。局灶性炎症可在蜂窝肺改变区域更为明显，常与黏液潴留引发的局部炎症反应相关。
临床指南现推荐使用“UIP”和“可能UIP”，依据是否完全满足关键特征，这在评估冷冻活检时尤为实用。“不确定UIP”等术语更多用于多学科团队(MDT)讨论场景。若组织学显示为UIP模式且无其他特征支持HP(fHP)或CTD等其他临床诊断，可使用“UIP/IPF”“可能UIP/IPF”和“不确定UIP/IPF”来描述。
识别继发性UIP的组织学线索具有重要价值。部分继发性UIP（包括纤维化型HP和CTD-ILD）的组织学模式可与UIP/IPF无法区分，需结合临床病理特征鉴别。纤维化型HP合并UIP模式时，即使无明确抗原暴露史，组织学仍可能提供确诊线索。提示HP的特征包括支气管中心性慢性炎症、间质肉芽肿或巨细胞（尤其位于细支气管周围）、合并气道中心性纤维化、细支气管周围化生（尤其广泛时）或桥接纤维化。肺泡内巨细胞对HP的特异性较低，也可见于蜂窝肺改变或慢性误吸，但仍需记录并提请临床相关性评估。活检显示UIP特征合并BIP（纤维化或非纤维化）表现是fHP的有力指征，即使是典型UIP病例中的细微特征（如仅局灶支气管中心性改变）也需考虑fHP可能。但支气管中心性改变的程度界定存在争议，一项研究显示超过50%的细支气管存在细支气管周围化生支持HP而非UIP/IPF。UIP/IPF中可见异物性巨细胞或肉芽肿，提示慢性误吸（IPF的常见合并症）。区分纤维化型HP与UIP/IPF至关重要，因二者的治疗方案不同，避免触发抗原暴露可改善疾病进展。
CTD-ILD也可表现为UIP模式，常见于类风湿关节炎，也可见于其他CTD。提示CTD-ILD而非UIP/IPF的组织学线索包括UIP与NSIP的重叠特征、淋巴组织增生（围绕气道、位于纤维化区或胸膜）、伴生发中心的淋巴滤泡、富于浆细胞的间质慢性炎症、OP、慢性胸膜炎或急慢性改变的重叠。合并类风湿结节虽罕见，但若出现则支持UIP/CTD诊断。
家族性肺纤维化伴UIP模式的组织学特征可能与散发性UIP/IPF无法区分，需高度警惕家族史与患者年龄。药物毒性偶尔可导致显著肺纤维化，已知药物包括甲氨蝶呤、博来霉素、胺碘酮及多种新型生物制剂与免疫治疗药物。纤维化病因的线索可能非常有限，但若存在显著的间质嗜酸性粒细胞、非干酪样肉芽肿或巨细胞，应考虑药物反应。
值得注意的是，部分UIP病例可能无任何继发性病因的组织学线索，最终多学科诊断仍可为确定的继发性UIP。病理科医师应提供组织学模式，并根据病理发现列出可能的鉴别诊断，例如“UIP模式，无提示继发性病因的特征；倾向IPF，但亦需考虑UIP的其他继发原因”。
当UIP模式与其他模式合并存在时，UIP模式的预后意义最为关键。IPF患者中不同肺叶活检结果不一致（一叶为UIP，另一叶为NSIP）仍按UIP对待，因其预后与单纯UIP相同。组合模式可能是同一疾病过程的部分表现——UIP/IPF中可见局灶NSIP模式。部分患者中的附加模式可能代表合并疾病（UIP合并PPFE），或仅为偶然发现（IPF患者合并亚临床吸烟相关病变[RB]）。
NSIP涵盖非纤维化（细胞型）至纤维化模式的连续谱系。NSIP最常见于继发性病因（CTD、药物毒性、HP、吸烟相关或隐源性/继发性OP后），特发性病例罕见。系统评价显示纤维化型NSIP是CTD-ILD最常见的ILD模式（占所有CTD-ILD的27%–76%），仅类风湿关节炎相关ILD中UIP略多见（占46%）。组织学上，NSIP以肺泡壁均匀一致的增厚为特征，伴不同程度的间质炎症和/或纤维化。细胞型NSIP由淋巴细胞伴或不伴浆细胞构成的间质浸润组成。纤维化型NSIP可混合间质纤维化与炎症细胞，或以纤维化为主而炎症轻微。肺结构通常保留。纯NSIP背景下通常不存在蜂窝肺、OP、支气管中心性改变、肉芽肿和成纤维细胞灶。CT表现为NSIP模式的患者目前较少接受活检，典型病例（如已知CTD或高风险药物暴露）通常无需活检。但NSIP的影像学表现与其他模式（尤其UIP）难以区分，罕见情况下仍需肺活检确诊。
识别继发性NSIP的组织学线索具有重要预后与治疗意义。多数NSIP模式活检最终证实为继发性，因此除定义NSIP的核心特征外，记录任何个体组织学特征或合并的组织学模式尤为关键。即使无其他辅助特征，多学科讨论也可能识别出继发性NSIP的证据——一项研究显示17%最初分类为特发性NSIP的患者在随后5年内确诊CTD。NSIP合并OP见于高达60%的特发性炎性肌病患者。冷冻活检中也可见NSIP的组合模式。
支气管中心性间质性肺炎(BIP)于2013年作为两种罕见组织学模式之一被首次提出，用于描述支气管中心性分布的间质纤维炎症异常。2013年以来的多项研究支持将其纳入分类体系。2025年分类扩展至继发性病例后，HP的纳入进一步推动了BIP的标准化。多数共识意见将BIP列为一种主要模式：多数病例为HP，部分为其他病因（如CTD-ILD、误吸、吸入性或药物性暴露），少数仍为特发性。但由于特发性BIP的数据极为有限，仍需进一步研究，这与2002年特发性NSIP的情况类似。BIP是一种主要累及支气管周围间质、以气道为中心的组织学和/或影像学间质性肺炎模式。非纤维化（细胞型）BIP的组织学特征包括细支气管周围的淋巴细胞为主慢性炎症，可合并非坏死性肉芽肿性炎症。纤维化型BIP以支气管中心性纤维化（±慢性炎症）为特征，常伴有邻近气腔的细支气管周围化生，在远端气道损伤明显的病例中偶见鳞状上皮化生。除非患者有吸烟史，否则RB特征性的淡染色素性巨噬细胞缺如或极少见。纤维化型BIP常继发气道狭窄和/或细支气管扩张伴黏液潴留。非纤维化与纤维化型BIP常累及邻近肺泡壁，分别由炎症或纤维化驱动。局灶OP和/或泡沫状巨噬细胞聚集于肺泡气腔，可能反映了近端气道损伤。
若存在成纤维细胞灶和/或蜂窝肺改变，需仔细鉴别是UIP/IPF的选择性抽样，还是fHP或CTD-ILD背景下的UIP与BIP模式组合。评估冷冻活检时这一问题尤为突出，因标本可能富含支气管中心性肺实质，导致组织学报告偏向BIP模式。多学科讨论因此至关重要。若报告时存在疑问，可考虑记录为BIP合并可能UIP，提示可能为fHP或CTD等疾病，并提交多学科讨论结合CT整体评估是否存在支气管中心性分布。
与其他模式一样，应报告附加的组织学特征，尤其是小的细支气管周围肉芽肿。此类病例可结论为“BIP，特征强烈提示HP”。多核巨细胞和化脓性肉芽肿仅提示误吸可能，发现异物可确诊。BIP与其他模式合并（如fHP中的UIP）或多腔室病变（如BIP合并胸膜炎）可为特定临床诊断提供支持，需结合临床、影像与实验室数据综合判断。
弥漫性肺泡损伤(DAD)的组织学特征包括渗出期与机化期，早期主要累及整个肺泡间隔，间隔因间质水肿、肺泡上皮增生和表面透明膜形成而增厚。肺泡上皮增生可十分活跃，并出现非典型细胞学特征。急性期可进展为机化期，特征为肺泡壁内出现疏松结缔组织，该疏松组织也可位于管腔内（类似OP）。若患者度过急性期，机化期DAD可进展为间质纤维化，最终可表现为NSIP模式。DAD是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的标志性组织学模式，病因多样，包括感染、药物、吸入性损伤、CTD（尤其炎性肌病）和其他肺损伤。特发性病例现称为“特发性DAD”（取代临床术语“急性间质性肺炎”），十分罕见，绝大多数病例为继发性。由于无创诊断的准确性较高且活检风险大，DAD患者很少接受活检，除非怀疑需要组织确诊的特定疾病（潜在肿瘤、部分感染）。若此类情况确需活检，冷冻活检可能优于外科肺活检。
DAD也可与其他模式合并存在，如UIP和纤维化型NSIP，通常为“急性加重”的表现，常为终末事件。尸检发现此类改变时，不应误诊为感染。
胸膜肺实质弹性纤维化(pleuroparenchymal fibroelastosis, PPFE)于2013年作为“罕见”实体被纳入分类。但日本文献早前已大量报道该病（曾称Amitani病），近十年来全球报道增多，且逐渐认识到PPFE可为继发性或家族性，也可为特发性。PPFE的关键组织病理学特征包括肺泡内纤维化与弹性组织增生(intra-alveolar fibrosis and elastosis, IAFE)，伴或不伴胸膜纤维增厚。EVG染色同样有用，可同时显示弹性组织增生和已形成的胶原化。但需注意IAFE是多种疾病共有的肺损伤模式，并非PPFE所特有，因此多学科讨论仍是诊断的核心。特别是该组织学特征可与肺尖帽的局限性胸膜下纤维弹性瘢痕重叠，后者相当常见，与相对罕见的PPFE形成对比。
PPFE的模式组合需特别关注，尤其是多点活检时，最常见的是PPFE与UIP组合。部分病例可能由慢性或既往感染驱动，识别这一点很重要，因可能提示特定治疗的获益。例如，一项系列研究中肉芽肿的存在是预后有利因素。
淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)的病例若无明确诱因或关联极为罕见。组织病理学标准自2002年以来未变，但需注意影像学诊断为LIP与活检诊断为LIP的一致性较差。因此，在处理此类患者时使用上位概念“反应性肺淋巴组织增生”可能更有价值。LIP以淋巴细胞和浆细胞密集弥漫性浸润、扩张并扭曲肺泡间隔为特征，常伴沿支气管血管或淋巴道分布的反应性淋巴滤泡。从组织病理学角度，最重要的鉴别诊断是肿瘤性病变（黏膜相关淋巴组织[MALT]淋巴瘤）与其他反应性淋巴增殖性疾病（如IgG4相关疾病、Rosai–Dorfman病、肉芽肿性淋巴组织细胞性间质性肺病[GL-ILD]），通常需要免疫组化与分子研究评估细胞亚型与克隆性、影像学（弥漫性与局限性/结节性）、血清学（IgG4水平）、GL-ILD中的常见变异型免疫缺陷(CVID)以及多学科讨论。多学科评估必须始终全面排查CTD及获得性与先天性免疫缺陷疾病。
肺泡填充模式方面，将间质性肺炎分为间质为主与肺泡内为主两大类的提议并不新鲜。尽管两类之间存在重叠，但这一划分有助于病理科医师在低倍镜下初步判断活检中的主要模式，同时也具有临床与影像学层面的益处（如肺泡填充性疾病更常应用支气管肺泡灌洗）。术语方面也有更新：肺泡巨噬细胞肺炎(AMP)取代了脱屑性间质性肺炎(DIP)，因后者并非最初认为的肺泡上皮细胞脱屑所致。除机化性肺炎(OP)、呼吸性细支气管炎-间质性肺病(RB-ILD)和AMP外，2025年分类还纳入了其他组织学模式：急性和慢性嗜酸性粒细胞肺炎(AEP和CEP)、脂质性肺炎(LP)和肺泡蛋白沉积症(PAP)。总体而言，肺泡填充模式比间质性模式更少需要活检，因其通常具有特征性的临床、影像与实验室检查表现，尤其是支气管肺泡灌洗结果。
OP的病理考量包括增强对继发性病因的认识，以及急性纤维素性机化性肺炎(AFOP)这一组织学子类——AFOP是更急性背景下OP的病理表现，COVID-19感染中AFOP的识别显著增加。曾有学者提出“肉芽肿性机化性肺炎”类别，用于描述合并OP且以肺泡内为主的肉芽肿性炎症，但更推荐报告为OP合并肉芽肿性炎症的组合，并进一步排查潜在病因。组织学上，OP的特征为息肉样疏松成纤维细胞结缔组织栓子存在于肺泡与肺泡导管内。分布呈斑片状，肺结构保留，但部分病例可进展为已形成的纤维化。OP可通过经支气管钳夹活检、冷冻活检或经皮穿刺活检识别，但也可能是潜在病变（如血管炎、肿瘤、脓肿或梗死）的继发性反应，或叠加于其他间质性肺炎（包括UIP、NSIP和BIP）之上，通常与额外的急性过程相关。结合临床与影像学进行严格的相关性评估至关重要，尤其是小标本活检时，需确保临床表现符合OP，而非邻近未取样病变的继发性改变。
AFOP是一种组织学模式，患者临床表现与影像学谱可从OP延伸至DAD。多数AFOP也为继发性，影像学表现为斑片状肿块样病变或磨玻璃影，组织学显示显著的肺泡内纤维蛋白球，伴不同程度的OP。OP也可是肺损伤混合模式的一部分，常与NSIP合并，或可典型OP进展为更类似NSIP的纤维化期。此时，组织学上更推荐分类为纤维化型NSIP合并OP的组合，而非“纤维化OP”。要确认典型OP进展为纤维化模式，需结合系列CT进行放射-病理相关性评估，并需与更常见的原发性NSIP模式合并继发性OP相鉴别。“瘢痕性OP”这一术语也可用于描述OP栓子由致密已形成的纤维组织构成的情况，有时伴树突状骨化，常呈小叶周围分布，老年男性慢性酸误吸是其已知的关联因素。
嗜酸性粒细胞肺炎方面，急性嗜酸性粒细胞肺炎(AEP)和慢性嗜酸性粒细胞肺炎(CEP)是以嗜酸性粒细胞在远端气道和肺泡内聚集为特征的肺局限性疾病，常表现为微脓肿，支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞通常>25%的有核细胞。组织学上，AEP通常还伴有DAD和/或AFOP和/或OP的其他特征，而CEP常显示散在非坏死性肉芽肿，罕见情况下可见环绕坏死性嗜酸性粒细胞微脓肿的肉芽肿。任何嗜酸性粒细胞的增多都应考虑药物相关病因，同时需仔细评估血管以排查血管炎（如嗜酸性肉芽肿性多血管炎[EGPA]）、真菌感染以及潜在的朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)。
呼吸性细支气管炎-间质性肺病(RB-ILD)的组织病理学模式为呼吸性细支气管、肺泡导管和细支气管周围肺泡内淡染色素性巨噬细胞的聚集增加。可伴有慢性细支气管周围炎症细胞浸润，伴或不伴轻度细支气管周围和/或肺泡壁纤维化。但分类为临床实体RB-ILD需要结合临床与影像学，以确保患者的症状确实由RB引起，而非偶然发现的合并吸烟相关改变。几乎所有病例均与吸烟相关，仅少数为其他吸入性暴露，特发性极为罕见。
肺泡巨噬细胞肺炎(AMP)取代了DIP这一术语，但组织病理学诊断标准保持不变，即肺泡内均匀分布淡染色素性巨噬细胞。肺泡壁可呈纤维化并伴有不同程度的炎症，包括嗜酸性粒细胞和淋巴聚集体。与RB一样，大多数AMP病例与吸烟相关，但约20%可能由其他原因引起（CTD、粉尘吸入、表面活性蛋白障碍[儿童/青年]），或罕见为特发性。RB/AMP相关的巨噬细胞形态无病因学差异，尤其是不规则细颗粒状含铁血黄素沉着，在未吸烟者中也可见于巨噬细胞。但含铁血黄素的沉积量远少于出血继发的含铁血黄素沉着症，且颗粒质地更细腻。
RB与AMP的模式组合十分常见，有时相邻小叶即可观察到。最重要的考量是多学科相关性评估，以确定组织学改变是疾病的病因还是偶然发现（如吸烟相关改变常作为癌症切除的背景病变，或与其它ILD偶然共存）。RB和/或AMP也常存在于朗格汉斯细胞组织细胞增生症中，这与两者均与吸烟暴露相关并不意外。RB和/或AMP也可与肺气肿和纤维化型NSIP共存，部分学者称之为吸烟相关间质纤维化(SR-IF)或气腔扩大伴纤维化(AEF)，但更推荐报告为合并肺气肿的个体间质性肺炎模式。此背景下的纤维化呈致密嗜酸性玻璃样外观，通常可与其它病因引起的纤维化型NSIP相区分。术语“吸烟相关间质纤维化(SR-IF)”或“吸烟相关间质性肺病(SR-ILD)”属于临床病理术语，报告这些病理发现时建议结合临床相关性，必要时通过多学科讨论进行研判。
肺泡蛋白沉积症(PAP)通常无需也不推荐活检诊断，但活检时可显示肺泡内充满无定形、嗜双色物质，通常过碘酸雪夫(PAS)染色阳性。泡沫状巨噬细胞伴胞质包涵体、胆固醇结晶、散在增生的Ⅱ型肺泡上皮和成熟淋巴细胞也常存在。间质通常正常，淋巴浸润缺如或极轻微。PAP的主要病因为自身免疫性，与抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)抗体相关（占所有PAP病例的90%），其他病因包括吸入性暴露（如二氧化硅、铝、钛）、血液系统疾病（如恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、GATA2缺陷、异基因造血细胞移植）和部分感染。与特发性病例的区分主要依靠临床数据和/或影像学，但任何PAP病例均应加做染色排查致病或合并感染（革兰染色与六胺银染色）。同时应记录与其它模式的共存情况，尤其是HP。
脂质性肺炎分为外源性与内源性两类：外源性由异物误吸或吸入引起，内源性由体内细胞产生的脂质蓄积所致。脂质物质常在组织处理过程中被洗脱，仅残留空泡状圆形间隙，但有时仍可见残留的脂质滴。若表现为弥漫性且为内源性，应考虑先天性代谢错误。由于具有特征性影像学表现，肺活检很少需要。外源性脂质性肺炎的组织学表现为间质内大小不一的较大脂滴，常伴组织细胞性巨细胞；内源性脂质性肺炎则表现为胞质泡沫状的巨噬细胞充满肺泡。
其他肺泡填充性疾病未被纳入2025年更新的分类范畴，但对参与间质性肺炎诊断的病理科医师仍具相关性。含铁血黄素沉着症表现为肺泡内含铁血黄素 Laden 巨噬细胞增加，偶有少量间质成分。可存在内源性尘肺病。病理科医师的角色是识别含铁血黄素沉着症，并评估潜在病因（如潜在肿瘤、血管炎或肺静脉闭塞病）。若无明确病因，可报告为“含铁血黄素沉着症，病因不明”。肺泡微结石症表现为肺泡内大量钙化结节，由SLC34A2基因突变引起。多数病例在儿童期确诊，因具有特征性影像学表现，很少进行活检。
分子病理学方面，过去十年取得了显著进展，但分子检测尚未成为间质性肺炎常规管理的一部分，实施时通常以血液或血清样本为基础。尽管如此，特定组织学模式的出现应提示病理科医师建议开展针对性检测（如内源性脂质性肺炎、年轻不吸烟者的AMP）。
综上所述，2025年间质性肺炎分类更新为这类疾病的分类提供了框架，以组织学模式为核心，整合临床、影像与实验室数据，最终达成多学科诊断。这一框架对报告间质性肺炎活检结果的执业病理科医师具有多重指导意义，应在临床实践与未来研究中予以考量。
