队列研究：2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)患者使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1 RAs)的胆石症及胆道并发症风险

《United European Gastroenterology Journal》：Cohort Study: Risk of Gallstones and Biliary Complications With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes

　　

背景：胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1 RAs)因其在血糖控制、减重及改善心血管结局方面的获益，被广泛用于2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)的治疗。本研究评估了接受GLP-1 RAs治疗的糖尿病患者发生胆囊疾病的风险。方法：利用TriNetX研究网络进行回顾性队列分析。纳入≥18岁且接受GLP-1 RAs治疗的T2DM成人患者，并与匹配对照进行比较。采用倾向评分匹配(Propensity Score Matching, PSM)(1:1)平衡基线特征。观察结局包括胆石症/胆总管结石(Cholelithiasis/Choledocholithiasis)、胆囊炎(Cholecystitis)、胰腺炎(Pancreatitis)、内镜逆行胰胆管造影(Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography, ERCP)及胆囊切除术(Cholecystectomy)。按不同GLP-1 RA药物进行亚组分析。结果：共纳入156,376例患者；GLP-1 RA组43,077例，对照组113,299例。匹配后每组各39,140例。随访2年时，GLP-1 RA使用者胆石症/胆总管结石发生率更高(aOR 1.44, 95% CI 1.24–1.65)，胆囊切除术率无显著差异。随访3年时，GLP-1 RA使用仍与较高的胆石症/胆总管结石(aOR 1.43, 95% CI 1.24–1.63)、胆囊炎(aOR 1.45, 95% CI 1.14–1.83)及胆囊切除术(aOR 1.54, 95% CI 1.17–2.02)相关。胰腺炎或ERCP发生率无显著差异。司美格鲁肽(Semaglutide)和度拉糖肽(Dulaglutide)显示较高胆石症风险，而利拉鲁肽(Liraglutide)和艾塞那肽(Exenatide)未显示显著增加。结论：T2DM患者使用GLP-1 RAs与轻度升高的胆石症/胆总管结石、胆囊炎及胆囊切除术风险相关，而胰腺炎或ERCP发生率无显著差异。

论文解读：《United European Gastroenterology Journal》——2型糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂的胆石症及胆道并发症风险队列研究

一、研究背景与立题依据

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1 RAs)自1996年发现肠促胰素效应及2006年首个药物艾塞那肽(Exenatide)获批以来，已成为2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)治疗的重要药物，并在减重和心血管保护方面展现显著获益。然而，陆续有报道提示GLP-1 RAs可能与胆囊及胆道不良事件（如胆石症Cholelithiasis和胆囊炎Cholecystitis）存在关联，其潜在机制可能涉及胆囊动力减弱导致胆汁淤积(Biliary Stasis)、胆囊低动力(Hypomotility)及胆汁酸成分改变致胆固醇过饱和。既往欧洲药物警戒研究、英国及台湾地区人群研究、美国退伍军人事务部队列及近期随机对照试验荟萃分析虽有所提示，但缺乏来自大规模真实世界人群、长期随访且详细区分个体胆道结局及具体GLP-1 RA药物异质性的证据。为此，研究人员开展此项大样本多中心真实世界队列研究，旨在量化T2DM患者起始GLP-1 RAs后发生胆石症、胆总管结石(Choledocholithiasis)、胆囊炎及胰腺炎的风险，评估不同GLP-1 RA药物的异质性，并明确启动治疗前患者基线独立危险因素。

二、主要技术方法与材料

研究人员基于美国TriNetX(US Collaborative Network)电子健康记录(Electronic Health Records, EHR)开展回顾性队列研究，提取2007至2022年间≥18岁T2DM成人，排除原有胆囊/胆道疾病、妊娠、恶性肿瘤及使用胰岛素者。GLP-1 RA组定义为联用至少一种其他口服降糖药且有≥2次GLP-1 RA处方记录者；对照组为联用≥2种非GLP-1 RA口服降糖药者。采用1:1倾向评分匹配(Propensity Score Matching, PSM)平衡年龄、性别、种族、 ethnicity、合并症（高血压、脂肪肝/Steatotic Liver Disease、酒精使用、血脂异常等）、用药（阿托伐他汀、雌激素、阿片类）及实验室指标（HbA_1c、体重指数Body Mass Index, BMI）。主要观察结局为新发胆石症/胆总管结石、胆囊炎、急性胰腺炎；次要为腹部影像学（超声/计算机断层扫描Computed Tomography, CT/磁共振胰胆管成像Magnetic Resonance Cholangiopancreatography, MRCP）、内镜逆行胰胆管造影(Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography, ERCP)、胆囊切除术(Cholecystectomy)及复合胆道事件。随访至出现结局、死亡、末次就诊或研究终点（2025年12月），分别报告2年及3年结果。进行T2DM合并肥胖(BMI>30 kg/m²)敏感性分析及按司美格鲁肽(Semaglutide)、度拉糖肽(Dulaglutide)、利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)分层亚组分析。采用Cox比例风险模型和多变量回归分析独立预测因子，以死亡为竞争风险行Aalen–Johansen法累积发病率分析。

三、研究结果

3 结果(Results)总体概况

初筛共156,376例，GLP-1 RA组43,077例，对照组113,299例；PSM后各39,140例。匹配后GLP-1 RA组平均年龄55.5±11.4岁，女性51.5%，平均BMI 36.5±8.0 kg/m²，HbA_1c8.0±1.9%。

3.1 GLP-1 RAs组与对照组结局比较(Comparison of Outcomes Between GLP-1 RAs and Control Cohorts)

随访2年时，GLP-1 RA组胆石症/胆总管结石发生率显著高于对照组(aOR 1.44, 95% CI 1.24–1.65; p<0.001)，胆囊炎、胆囊切除术及急性胰腺炎差异无统计学意义，ERCP无差异，腹部影像检查率更高(aOR 1.46, 95% CI 1.38–1.53; p<0.001)，复合胆道事件更高(aOR 1.32, 95% CI 1.16–1.50; p<0.001)。随访3年时，GLP-1 RA组胆石症/胆总管结石(aOR 1.43, 95% CI 1.24–1.63; p<0.001)、胆囊炎(aOR 1.45, 95% CI 1.14–1.83; p=0.002)及胆囊切除术(aOR 1.54, 95% CI 1.17–2.02; p=0.002)均显著升高；急性胰腺炎(aOR 0.82, 95% CI 0.63–1.04; p=0.11)及ERCP(aOR 0.93, 95% CI 0.59–1.46; p=0.59)仍无显著差异；复合胆道事件持续升高(aOR 1.45, 95% CI 1.29–1.62; p<0.001)；盲/缺血性视神经病变及全因死亡率两组无差异。

3.2 敏感性分析(Sensitivity Analysis)

限T2DM合并肥胖(BMI>30 kg/m²)人群，PSM后各19,256例。随访3年GLP-1 RA使用与复合胆道事件升高相关(aOR 1.59, 95% CI 1.34–1.86; p<0.001)，主要驱动为胆石症/胆总管结石(aOR 1.64, 95% CI 1.34–1.98)、胆囊炎(aOR 1.69, 95% CI 1.31–2.34)及胆囊切除术(aOR 1.95, 95% CI 1.31–2.88)；胰腺炎及ERCP无差异。

3.3 亚组分析(Subgroup Analyses)

3年随访药物特异性分析显示：司美格鲁肽(Semaglutide)复合胆道事件升高(aOR 1.51, 95% CI 1.28–1.78; p<0.01)，主要因胆石症风险升高(aOR 1.46, 95% CI 1.20–1.76)；度拉糖肽(Dulaglutide)复合事件升高(aOR 1.58, 95% CI 1.36–1.85; p<0.01)，胆石症(aOR 1.52, 95% CI 1.27–1.84)及胆总管结石(aOR 2.35, 95% CI 1.39–3.97)均显著升高；艾塞那肽(Exenatide)复合事件无显著差异(aOR 1.21, 95% CI 0.91–1.62; p=0.19)；利拉鲁肽(Liraglutide)复合事件无显著差异(aOR 1.11, 95% CI 0.88–1.41; p=0.38)，各单项胆道结局亦无显著差异。

3.4 多变量分析(Multivariate Analysis)

多变量Cox回归显示：脂肪肝/代谢功能障碍相关脂肪性肝病(Hepatic Steatosis/Steatotic Liver Disease, HR 1.47, 95% CI 1.13–1.90; p=0.003)、酒精使用(Alcohol Use, HR 2.23, 95% CI 1.26–3.95; p=0.005)及肥胖(Obesity, HR 1.30, 95% CI 1.14–1.48; p<0.001)是胆囊及胆道事件的独立预测因子；HbA_1c、高脂血症(Hyperlipidaemia)及烟草使用(Tobacco Use)无显著关联。竞争风险分析示胆道事件累积发生率2.24%，死亡累积发生率0.91%。

四、讨论与结论翻译

研究人员在讨论中指出，该真实世界研究证实T2DM患者使用GLP-1 RAs与胆石症、胆总管结石及胆囊炎风险升高有关，绝对发生率仍较低，且胰腺炎或ERCP需求无增加。药物异质性分析提示司美格鲁肽和度拉糖肽关联较高胆石症风险，利拉鲁肽和艾塞那肽未见明显升高，可能与药物效价、减重幅度及累积暴露不同有关。胆囊炎风险在2年未显现而在3年变显著，提示长期暴露下胆道并发症更明显。影像学使用增多可能带来检出偏倚，但并发胆囊炎及胆囊切除术增加支持其为真实临床疾病而非单纯检测偏移。局限性包括回顾性设计残余混杂、TriNetX无法追踪停药/换药致意向性分析可能低估或稀释效应、部分站点编码差异及未测生活方式因素。

结论(Conclusion)： T2DM患者使用GLP-1 RAs与轻度升高的胆石症/胆总管结石、胆囊炎及胆囊切除术风险相关，而胰腺炎或ERCP发生率无显著差异。鉴于绝对事件率低及观察性研究性质，结果应谨慎解读。整体而言该结果具临床 reassurance（令人放心）意义，支持GLP-1 RAs在严重胆道并发症方面安全性良好，同时强调治疗期间需警惕胆道症状。