负载卢立康唑(luliconazole)的纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers, NLC-LCZ)治疗耐处理皮肤癣菌病的疗效评价：一项随机临床试验

《MYCOSES》：Efficacy Evaluation of Luliconazole-Loaded Nanostructured Lipid Carriers in Treatment-Resistant Dermatophytosis: A Randomized Clinical Trial

　　

背景：皮肤癣菌病（dermatophytosis）是常见的浅部真菌感染，目前日益受特比萘芬（terbinafine, TRB）耐药菌株（尤其是印度毛癣菌（Trichophyton indotineae））的困扰。常规抗真菌药对耐药分离株疗效有限，亟需新型治疗手段。材料与方法：在伊朗Sari的Touba专科诊所开展随机临床试验，48例确诊TRB耐药皮肤癣菌病成人被分为4组（每组n=12）：口服伊曲康唑（itraconazole, ITZ）组、外用卢立康唑（luliconazole, LCZ）凝胶组、外用NLC-LCZ凝胶组、口服ITZ＋外用NLC-LCZ凝胶组，疗程4周。主要终点为完全恢复（临床与真菌学均治愈），次要终点包括皮损面积、瘙痒、炎症、皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）及安全性。结果：完全恢复率在ITZ＋NLC-LCZ组为83.3%，NLC-LCZ组为75%，LCZ组为58.3%，单独ITZ组为0%。LCZ与NLC-LCZ的最低抑菌浓度MIC50/MIC90值（0.016 μg/mL）低于ITZ（MIC90：8 μg/mL）和TRB（MIC90：4 μg/mL）。DLQI在NLC-LCZ组（评分2）和ITZ＋NLC-LCZ组（评分3）改善最显著（p＜0.001）。不良事件均为轻度，无需停药。结论：上述结果表明NLC-LCZ可增强TRB耐药皮肤癣菌病的抗真菌疗效并改善生活质量，ITZ＋NLC-LCZ联合治疗获得最高恢复率，是针对耐药感染有前景的策略。

论文发表于《MYCOSES》。研究背景：皮肤癣菌病是全球常见的浅部真菌病，主要由毛癣菌属（Trichophyton）引起，既往一线药特比萘芬（TRB）及唑类药物治疗中出现了耐药问题，尤其是新发现的印度毛癣菌（Trichophyton indotineae）对TRB高度耐药，常规外用卢立康唑（LCZ）存在水溶性低、皮肤滞留与穿透力不足等局限，导致复发率和治疗失败率上升。为应对这些问题，研究人员开发了负载卢立康唑的纳米结构脂质载体（NLC-LCZ）以提升局部给药效率，并在临床中对TRB耐药皮肤癣菌病患者开展随机临床试验，以评价NLC-LCZ单独及与口服伊曲康唑（ITZ）联用的疗效与安全性。结果显示NLC-LCZ单用及ITZ＋NLC-LCZ联用均显著提高完全恢复率、改善症状与生活质量，且安全性良好；其中联合疗法疗效最优。该研究为耐药皮肤癣菌病提供了新型局部纳米载药方案及系统－局部联合策略，具有重要临床应用意义。

主要关键技术方法：研究人员在伊朗Sari的Touba专科诊所开展开放标签随机临床试验，样本队列为48例经显微镜、真菌培养、药敏试验及分子方法确诊的TRB耐药、印度毛癣菌（Trichophyton indotineae）所致皮肤癣菌病成人患者，按随机数表分配为4组（每组12例）分别接受口服ITZ、外用LCZ凝胶、外用NLC-LCZ凝胶、口服ITZ＋外用NLC-LCZ凝胶，疗程4周；采用CLSI M38-A3肉汤微量稀释法测定抗真菌药敏（MIC）；用ITS rDNA测序与GenBank BLAST进行菌种分子鉴定；以半定量评分评估临床严重程度（皮损、炎症、瘙痒、脱屑等），以临床与真菌学双阴性定义完全恢复，用皮肤病生活质量指数（DLQI）评估生活质量，统计方法包括卡方检验、t检验、单因素ANOVA及事后检验等。

研究结果：

3.1 分离株鉴定：研究人员通过对48例分离株进行ITS rDNA区域测序分析，全部确认为印度毛癣菌（Trichophyton indotineae），代表性序列存入GenBank（PV628869–PV628904），说明入组菌群同质性强，符合TRB耐药皮肤癣菌病研究对象要求。

3.2 体外抗真菌药敏：研究人员采用CLSI M38-A3 broth microdilution测定48株印度毛癣菌对NLC-LCZ、LCZ、ITZ、TRB的MIC，发现NLC-LCZ与LCZ的MIC₅₀、MIC₉₀、几何均值、众数均为0.016 μg/mL，MIC范围极窄；ITZ的MIC₉₀为8 μg/mL、几何均值0.659 μg/mL；TRB的MIC₉₀为4 μg/mL、几何均值0.293 μg/mL；Kruskal-Wallis H检验显示组间差异显著（H＝147.7，p＜0.0001），NLC-LCZ与LCZ显著优于ITZ与TRB，但NLC-LCZ与LCZ之间、ITZ与TRB之间无显著差异，说明LCZ类化合物体外对印度毛癣菌活性远高于ITZ和TRB，NLC载体未削弱LCZ固有抗菌活性。

3.3 受试者人口统计学数据：48例患者中男性28例（58.3%）、女性20例（41.7%），多数年龄21–40岁（50%）和41–55岁（37.5%），感染部位共72处（多人多部位），以股癣（tinea cruris，44.4%）和体癣（tinea corporis，37.5%）为主，男性多见股癣、女性多见体癣，28.9%患者有多部位感染，可见家庭聚集倾向，无头癣和甲癣，基线组间人口与临床特征分布均衡。

3.4 治疗结果：临床与真菌学疗效评价显示，完全恢复率ITZ＋NLC-LCZ组83.3%、NLC-LCZ组75%、LCZ组58.3%、ITZ组0%，组间差异显著（p＜0.01）；瘙痒评分均值ITZ组4.5±0.7、LCZ组2.8±0.6、NLC-LCZ组1.8±0.4、ITZ＋NLC-LCZ组1.5±0.5；炎症评分均值分别为3.5±0.6、2.0±0.5、1.1±0.3、1.2±0.4；各组较ITZ组显著改善（p＜0.01），NLC-LCZ单用及联合组症状缓解更优，证明NLC-LCZ可提高LCZ临床疗效，联合全身ITZ疗效最强。

3.5 不良事件：不良事件总发生率18.8%（9/48），LCZ凝胶组最高41.7%（多为轻痒、红斑），NLC-LCZ组16.7%，ITZ组16.7%，ITZ＋NLC-LCZ组0%；全部为轻中度，无需停药，说明NLC-LCZ安全性不劣于常规LCZ凝胶，联合治疗未增加不良反应。

3.6 生活质量评估：DLQI终末评分NLC-LCZ组2±1、ITZ＋NLC-LCZ组3±1、LCZ组5±1.5、ITZ组10±2，除ITZ组无改善外，其余三组较基线显著下降（p＜0.001），NLC-LCZ与联合组改善幅度最大，反映疾病负担明显减轻。

讨论部分总结：研究人员指出印度毛癣菌（Trichophyton indotineae）已从南亚向外扩散，TRB耐药皮肤癣菌病成为全球问题；前期体外研究已证实NLC-LCZ对耐药真菌高活性，本研究临床进一步验证：ITZ＋NLC-LCZ联合完全恢复率最高（83.3%），NLC-LCZ单用（75%）优于普通LCZ凝胶（58.3%），ITZ单药无效（0%），后者可能与ITZ药代个体差异、未监测血药浓度及宿主因素有关；NLC载体可能提升LCZ皮肤滞留与穿透（虽本研究未直接测药代参数），症状与DLQI改善也支持NLC-LCZ优势；联合系统－局部疗法可协同作用于全身与局部、加快症状缓解、降低复发风险。局限性包括样本较小、单中心、随访仅4周无法评估复发、未做药动学验证机制、无法完全盲法及无安慰剂对照。结论部分翻译：本研究表明NLC-LCZ是治疗TRB难治性印度毛癣菌（Trichophyton indotineae）感染的有效且耐受良好的外用选项；NLC-LCZ单用或与口服伊曲康唑（ITZ）联用，较传统制剂显著提高完全恢复率、缓解症状、改善生活质量；ITZ＋NLC-LCZ联合疗效最强，说明系统－局部双重策略最有利于克服抗真菌耐药；NLC-LCZ凭借增强的皮肤穿透、改善的药物滞留及良好安全性，有望解决耐药皮肤癣菌病现有治疗局限，值得扩大样本进一步验证。