《Dermatologic Therapy》：Regional Histological Differences of Actinic Keratoses Between Head and Body Sites
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日光性角化病（Actinic Keratoses, AKs）为常见的原位肿瘤及皮肤鳞状细胞癌（Cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cSCC）癌前病变，其区域组织学严重程度及增殖模式尚未明确定义。本研究旨在探讨头颈部与躯干部病变
日光性角化病（Actinic Keratoses, AKs）为常见的原位肿瘤及皮肤鳞状细胞癌（Cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cSCC）癌前病变，其区域组织学严重程度及增殖模式尚未明确定义。本研究旨在探讨头颈部与躯干部病变组织学分级的差异。研究人员回顾性分析了486例经组织学确诊的日光性角化病，采用传统AK I–III分级系统与基底增殖分级（PRO I–III）进行评估。病变按部位分组（头颈部、上肢、下肢及前胸）。结果显示，与头颈部病变相比，躯干部病变AK III（40.0% vs. 26.0%）和PRO III（67.1% vs. 19.0%）的比率更高（p < 0.0001）。PRO III在前胸（72.2%）和下肢（56.0%）占主导，而AK I和PRO I在头颈部更为常见。这些结果与临床观察一致，即躯干和四肢日光性角化病更具治疗抵抗性，复发率高于头颈部病变。因此，躯干部尤其是前胸和下肢的日光性角化病，其组织学严重程度和增殖活性显著高于头颈部对应病变。研究结论强调需制定区域特异性治疗策略，并在未来试验中加强对躯干部位的关注。
**研究背景与问题提出**
日光性角化病（Actinic Keratoses, AKs）是发生于慢性日光暴露部位的常见表皮内肿瘤，被广泛视为早期原位皮肤鳞状细胞癌（Cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cSCC）。随着预期寿命延长及日晒习惯改变，日光性角化病发病率持续上升，尤其在肤色较浅的人群中更为显著。尽管单个日光性角化病进展为浸润性鳞状细胞癌的年风险估计为0.025%至16%，但由于难以预测哪些病变将发生恶性转化，国际指南仍推荐对多发损害或区域癌变（Field Cancerisation）患者进行早期持续治疗。日光性角化病的组织学分类主要采用R?wert-Huber等提出的方案，依据表皮内异型角质形成细胞的垂直延伸范围分为AK I–III级。近年另有基底增殖分级系统（PRO I–III）问世，该系统评估异型角质形成细胞的基底增殖模式，关注其沿真皮表皮连接处的向下生长取向，此种基底增殖活性与侵袭潜能增加相关，可作为进展风险的标志物。尽管对日光性角化病组织学亚型的认识不断深入，但关于其分布的地形变异性仍知之甚少。多数研究聚焦于面部和头皮病变，而前胸、四肢等非头颈部病变的研究明显不足。此外，大多数随机对照试验（Randomised Controlled Trials, RCTs）和荟萃分析集中于面部或头皮病变的干预治疗。从临床角度而言，非头颈部日光性角化病常更难以治疗，清除率低于面部病变。基于此，研究人员开展本项研究，旨在分析头颈部与其他身体区域日光性角化病的组织学分级差异，系统比较经典AK I–III分级与PRO I–III增殖模式。
**研究方法概述**
本研究采用回顾性队列设计，样本来源于德国Wuppertal市CentroDerm诊所门诊皮肤科 routine clinical care 中获取的组织标本，经Witten/Herdecke大学伦理委员会批准（伦理批号：210/2020）。纳入标准包括18至95岁患者，排除慢性免疫抑制及相关疾病患者。病变按部位分组：头部分为秃发头皮、前额、右面部（含耳）及左面部（含耳）；躯干部限于紫外线暴露区域，包括上肢（前臂及手背）、下肢（小腿及足背）和前胸。研究人员采用预设抽样方法，以达到头颈部与躯干部标本1:1的比例，最终纳入486例组织学确诊的日光性角化病，其中头颈部231例，躯干部255例。所有标本经甲醛固定、石蜡包埋后行苏木精-伊红（Haematoxylin and Eosin, H&E）染色，由两位皮肤病理专科医师独立评估，分歧时通过双头显微镜共识确定最终分级。统计分析采用MedCalc软件，分类变量比较采用卡方检验（χ2 test），连续变量采用t检验，多组非参数比较采用Kruskal–Wallis检验，并采用二元逻辑回归（Binary Logistic Regression）评估解剖部位与高级别基底增殖的独立关联性。
**研究结果**
**3.1 不同解剖部位的组织学亚型分布**
在486例日光性角化病中，头颈部与躯干部病变在传统分级和增殖分级中均呈现显著差异。头颈部病变中AK I期比例显著较高（26.4% vs. 7.5%，p < 0.0001），而躯干部AK III期更为常见（40.0% vs. 26.0%，p = 0.0011）。AK II期在两部位均为最常见亚型。在基底增殖方面，头颈部PRO I期病变更多见（28.1% vs. 10.2%，p < 0.0001），而高增殖性PRO III期病变在躯干部占主导（67.1% vs. 19.0%，p < 0.0001）。多变量二元逻辑回归分析显示，在调整年龄和性别后，躯干部位仍与PRO III期模式显著独立相关（比值比 [Odds Ratio, OR] = 9.8；95%置信区间 [Confidence Interval, CI]：6.28–15.38；p < 0.001）。
**3.2 躯干部位的区域亚组分析**
躯干部位亚组分析显示不同区域存在明显差异。上肢（n = 151）以AK II期最常见（60.9%），其次为AK III期（31.1%）和AK I期（7.9%）；下肢（n = 50）AK III期比例较高（40.0%）；前胸（n = 54）则呈现最严重的组织学 profile，AK III期占64.8%，AK II期占29.6%，AK I期仅5.6%。在基底增殖方面，PRO III期在所有躯干部位均占主导，以前胸最高（72.2%），其次为上肢（68.9%）和下肢（56.0%）。值得注意的是，AK III期合并PRO III期的组合在前胸最为常见（55.6%）。
**讨论与意义**
本研究通过大样本回顾性分析，首次系统证实了日光性角化病组织学严重程度和增殖活性存在明确的部位依赖性差异。躯干部病变，尤其前胸和下肢，表现出更高的组织学级别和基底增殖活性，且该关联独立于患者年龄和性别。这一发现与临床观察高度吻合——躯干和四肢日光性角化病常更具治疗抵抗性，复发率更高。研究人员推测，此种差异可能反映了更广泛的亚临床受累、更强的区域癌变效应或区域特异性皮肤免疫监视变异。
本研究具有重要的临床和科研意义。目前几乎所有获批的日光性角化病局部治疗药物均主要基于面部或头皮病变的研究数据，临床试验对非头颈部病变的关注严重匮乏。前胸、手背、小腿等部位的皮肤解剖学与面部存在显著差异：角质层更厚、皮肤附属器密度更低、皮脂分泌减少、血管化程度不同，这些因素均可影响药物渗透、炎症反应及治疗疗效。在缺乏针对躯干部位特异性研究数据的情况下，临床医师被迫将面部研究数据外推至其他部位，但这种做法的合理性受到本研究组织学发现的挑战。
基底增殖模式（PRO分级）与浸润性鳞状细胞癌进展风险的关联性强于传统AK分级。本研究中PRO III期病变在躯干部的显著富集提示这些部位病变可能具有更高的恶性潜能，因而需要更密切的监测和更积极的治疗策略。研究人员建议将PRO分级纳入常规病理报告，尤其针对非头颈部日光性角化病，以提升风险分层精度。同时，现有研究存在若干局限：回顾性设计无法完全排除选择偏倚，尽管研究单位作为皮肤肿瘤专科转诊中心，活检指征基于肿瘤学考量而非美容需求，一定程度上减少了偏倚影响；此外，研究未能获取病损持续时间、累积日晒量、吸烟史及既往角质形成细胞癌病史等信息，亦缺乏标准化临床随访数据来关联治疗反应或转归结局；亚组分析属探索性质，未进行多重比较校正，结果有待前瞻性研究验证。
**研究结论**
综上所述，研究人员的研究发现，经活检的躯干部日光性角化病较头颈部病变表现出更高的组织学严重程度和增殖活性。这些发现提示临床可疑日光性角化病存在重要的解剖学差异，或可解释躯干部病变常见的治疗挑战。躯干部病变中晚期PRO阶段的优势地位突显了其进展潜能，要求在诊断和治疗中予以更多关注。鉴于目前大多数获批的日光性角化病治疗均针对面部应用而研发和测试，未来研究亟需聚焦或纳入躯干部日光性角化病，以改善这些常被忽视的解剖区域的治疗转归。然而，由于本研究为横断面设计且缺乏纵向随访，关于恶性进展风险的结论需谨慎解读。
