《JOURNAL OF DERMATOLOGY》：Real-World Maintenance of Remission in Atopic Dermatitis Patients With Upadacitinib: A Multicenter Retrospective Study in Japan (ROADMAP Study)
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Upadacitinib(UPA)是一种选择性Janus kinase 1(JAK1)抑制剂，可改善中重度特应性皮炎(AD)，但获得应答后维持缓解的真实世界策略仍不明确。研究人员在日本开展了一项多中心回顾性研究，纳入219例年龄≥12岁、在UPA治疗期间达到方
Upadacitinib(UPA)是一种选择性Janus kinase 1(JAK1)抑制剂，可改善中重度特应性皮炎(AD)，但获得应答后维持缓解的真实世界策略仍不明确。研究人员在日本开展了一项多中心回顾性研究，纳入219例年龄≥12岁、在UPA治疗期间达到方案定义的缓解（定义为两次就诊间隔≥4周时研究者总体评估(IGA)评分为0/1）的患者。按缓解后给药策略分为：按说明书组（持续每日15或30 mg）、间隔延长/减量组（缓解后延长给药间隔和/或减量）和停药组（缓解后停用UPA）。主要终点为48周内维持缓解；次要终点包括至复发时间、治疗方案调整后的结局、持续缓解≥24周后72周的缓解状态及安全性。由于分析仅限于达到缓解的应答者，结果推广至所有UPA治疗患者存在局限。约75%的患者在起始UPA约4个月内达到IGA 0/1。随后48周内，127/200例（63.5%，95% CI 56.6–69.9）维持IGA 0/1。按给药策略分层（n=193；排除7例换用其他系统治疗者），按说明书组145例中93例（64.1%，95% CI 55.8–71.9）、间隔延长/减量组32例中24例（75.0%，95% CI 56.6–88.5）、停药组16例中6例（37.5%，95% CI 15.2–64.6）在48周维持缓解。在持续缓解≥24周的患者中，72周IGA 0/1维持率按说明书组为70.7%（95% CI 60.7–79.1；n=107），间隔延长/减量组为100%（95% CI 63.1–100.0；n=8），停药组为60.0%（95% CI 20.0–90.0；n=5）；因样本量小，减量组和停药组估计不精确。 tapering或停药前按说明书治疗时间越长，复发风险越低趋势。UPA的安全性特征与既往研究一致：痤疮、单纯疱疹、带状疱疹、毛囊炎是最常见的不良事件，多为轻症且可控，虽1例带状疱疹需临时中断治疗。在该应答者富集的日本真实世界队列中，UPA在4个月内使多数患者达到缓解，约三分之二在48周维持缓解。观察结果提示：维持按说明书给药及在持续缓解后谨慎间隔延长/减量有助于保持疾病控制，而停药可能伴随更高复发风险；但各给药策略间比较仅为描述性且用于假设生成。需前瞻性研究验证这些发现。
论文发表在《Journal of Dermatology》。特应性皮炎（AD）是一种慢性复发性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒、湿疹样皮损和病情波动为特征。日本2024年AD临床实践指南强调三大管理目标：达到最小或无症状、维持长期疾病控制、最小化药物干预。外用糖皮质激素（TCS）、钙调神经磷酸酶抑制剂是基础治疗，新型外用药物（delgocitinib、difamilast、tapinarof）也在日本获批，但中重度AD患者外用疗效不足时常需系统治疗。传统系统药物（口服糖皮质激素、环孢素）因毒性、耐受性及停药后加重风险限制了连续使用。近年来靶向系统治疗如生物制剂和口服小分子Janus kinase（JAK）抑制剂拓展了选项并实现长期控制。Upadacitinib（UPA，乌帕替尼）为每日一次口服选择性JAK1抑制剂，在随机试验（包括Measure UP系列）中可快速缓解症状，改善湿疹面积和严重程度指数（EASI）、研究者总体评估（IGA）、生活质量（QoL）及患者报告结局。日本厚生劳动省（MHLW）针对AD靶向系统治疗（含UPA）的指导意见指出：一旦达到持续缓解——尤其联合外用治疗时，临床医生可考虑继续按说明书给药、谨慎间隔延长/减量（延长给药间隔和/或减量）或在约24周后停药，但未明确定义“持续缓解”，对“复发”“减量”等操作标准有限，机构间实施差异大，需个体化平衡疾病控制与治疗负担。为生成日本真实世界中UPA用于AD的证据，研究人员开展了这项多中心回顾性观察研究，纳入初始达到预设临床应答的患者，随访至少48周，旨在提供实用“ROADMAP”以指导治疗应答者的长期UPA使用决策，特别是不同给药策略（持续按说明书、减量/间隔延长、停药）对临床应答维持的影响。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：多中心回顾性病历复习设计，对象为2021年8月至2024年3月在参与机构就诊、诊断AD并予UPA治疗、年龄≥12岁、达到方案定义缓解（两次就诊间隔≥4周时IGA 0/1）且有≥48周随访记录的患者，采用退出制知情同意；缓解后按给药策略分为按说明书（持续日本获批每日一次剂量15或30 mg）、间隔延长/减量（延长间隔如隔日给药和/或减量）、停药（缓解后任意时间停用UPA）三组，换药其他系统治疗者为切换组并排除组间比较；主要终点为缓解后48周内维持IGA 0/1，次要终点含至复发时间（复发定义为IGA≥2）、方案调整后结局、持续缓解≥24周后72周缓解状态、不良事件（AE）；统计用均值±标准差描述连续变量，频数和百分比（95% CI）描述分类变量，Kaplan–Meier法总结时间-事件结局，log-rank检验组间比较，Wilcoxon秩和检验探索减量/停药前按说明书持续时间与复发风险关联，用JMP Ver.18分析，不做多重比较校正、无缺失值插补、按Kaplan–Meier处理删失。
3 Results（结果）
3.1 Backgrounds of the Study Population（研究人群背景）：共纳入219例AD患者，均值年龄36.2±21.3岁，18–64岁占56.2%，12–17岁占32.4%，63.5%有儿童期起病（≤15岁）。UPA起始时95.0%为IGA 3或4（IGA 3占69.4%），89.0%联用外用抗炎药（最常见TCS占80.8%，其次delgocitinib 23.7%、tacrolimus 15.1%），72.6%用保湿剂，54.3%用抗组胺药。既往系统治疗包括dupilumab（21.0%）、口服糖皮质激素（10.0%）、环孢素（9.6%）、其他JAK抑制剂（7.3%）；6.8%曾用光疗，6.8%曾有AD相关住院史。结论：队列代表真实世界日本中重度AD UPA起始人群特征。
3.2 Initial Achievement of Remission With UPA Treatment（UPA治疗初始达到缓解）：219例达到缓解者中91.3%（n=200）为按说明书给药下达到缓解（其中140例持续15 mg每日一次(QD)，42例30 mg QD，6例15→30 mg升量，10例30→15 mg降量，2例隔日交替15和30 mg），8.2%（n=18）为间隔延长/减量方案下达到缓解，0.5%（1例）为两次缓解定义访视间完全停药状态下达到缓解。时间-事件分析显示按说明书组达缓解平均103.5±4.4天（25th/50th/75th：60.5/84.0/126.5天），间隔延长/减量组平均109.2±18.1天（25th/50th/75th：60.0/73.5/140.0天），log-rank检验p=0.72，无显著差异。结论：多数患者在起始UPA约4个月（中位84天）内达缓解，给药模式（按说明书 vs 间隔延长/减量）不影响达缓解时间。
3.3 Maintenance of Remission Over 48 Weeks Following Initial Remission (Among Initial UPA Responders)（初始缓解后48周缓解维持（初始UPA应答者中））：200例合格随访者中127例（63.5%，95% CI 56.6–69.9）全程48周维持IGA 0/1。按策略分层（n=193，排除7例换药）显示：按说明书组145例中93例（64.1%，95% CI 55.8–71.9）维持，间隔延长/减量组32例中24例（75.0%，95% CI 56.6–88.5）维持，停药组16例中6例（37.5%，95% CI 15.2–64.6）维持；组间比较为描述性，存在指征混杂。探索性分析显示90.5%（181/200，95% CI 85.6–93.9）48周维持疾病控制（IGA≤2）。方案调整后（自变更日起）的缓解率：间隔延长/减量组68.9%，停药组29.8%。间隔延长/减量中最常见为隔日给药，其他含每周两次、“4天用/1天停”等。在减量/停药组中，未复发者的变更前按说明书持续时间倾向于长于复发者：间隔延长/减量亚组非复发者92.5±88.3天 vs 复发者29.8±40.3天（p=0.0645，Wilcoxon）；停药亚组非复发者179.2±128.9天 vs 复发者124.2±91.2天（p=0.4153）。按复发状态分层的基本特征（年龄、基线IGA、达缓解天数、AD起病年龄等）无实质差异。结论：按说明书给药和间隔延长/减量在48周缓解维持率上均优于停药；减量/停药前较长按说明书持续时间有更低复发风险趋势；间隔延长/减量模式多样但隔日给药最常见。
3.4 Remission Rate at 72 Weeks Following 24 Weeks of Sustained Remission（持续缓解24周后72周缓解率）：123例按说明书治疗者维持连续24周缓解（IGA 0/1），排除3例换药后剩余：按说明书组107例（87.0%）、间隔延长/减量组8例（6.5%）、停药组5例（4.1%）。自24周时点起48周（即总72周）总体缓解维持率为72.3%（95% CI 63.2–79.9）；分层为按说明书组70.7%（95% CI 60.7–79.1）、间隔延长/减量组100%（95% CI 63.1–100.0）、停药组60.0%（95% CI 20.0–90.0）；小样本致减量组和停药组估计不精确。结论：持续缓解24周后，按说明书组多数维持72周缓解；间隔延长/减量在小样本中全部维持但置信区间宽；停药组约六成维持。
3.5 Safety Evaluation（安全性评价）：随访期不良事件（AE）共121例次涉及76例患者。最常见AE为痤疮（31例，14.2%）、带状疱疹（12例，5.5%；含1例严重事件需临时中断UPA，恢复后重启无复发）、单纯疱疹（11例，5.0%）、毛囊炎（8例，3.7%）；其余AE各≤5例（肝功异常、腹泻、头痛、腹痛、眼睑水肿、COVID-19、疖、传染性软疣、皮肤细菌感染、扁桃体炎、角膜感染、甲沟炎、湿疹、中毒性皮疹、红斑、代谢功能障碍相关脂肪肝病(MAFLD)、眼睑红斑、咳嗽、口咽痛、肾损害、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、白细胞(WBC)减少、γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、血小板增多、肌酐升高等）。大多为轻中度，多对症处理；因AE停药者：痤疮1例、带状疱疹1例、肝功异常2例、腹痛1例、眼睑水肿1例、MAFLD 1例、GGT升高1例、CPK升高2例。无恶性肿瘤、血栓、需干预的实验室异常报道；按说明书、间隔延长/减量、停药组AE发生率无显著差别。结论：UPA安全性特征与既往一致，常见AE轻可控，严重AE罕见。
讨论部分总结：该多中心回顾性真实世界研究描述了日本AD患者UPA达方案定义缓解（连续两次访视≥4周IGA 0/1）后的长期结局。因只分析达标应答者，维持率可能高估全体UPA治疗人群。总体48周缓解维持63.5%；按策略：按说明书64.1%、间隔延长/减量75.0%、停药37.5%——组间比较描述性，可受指征混杂及选择偏倚影响；间隔延长/减量组小且异质（常于稳定控制后选入但也受耐受/偏好影响）。持续缓解≥24周者72周维持：按说明书70.7%（n=107）、间隔延长/减量100%（n=8；CI 63.1–100.0）、停药60.0%（n=5）；小样本致后两组不精确。结果契合日本指导意见：约24周持续缓解后重新评估治疗需求，若考虑降阶梯，数据支持间隔延长/减量作中间步骤优于突然停药，后者在48和72周均观察到更高缓解丧失风险；缓解后不久就调整治疗者更易复发，支持在按说明书下巩固缓解后再尝试间隔延长/减量。达初始缓解中位约84天（~12周），四分位距多但非所有患者在3–4个月内达缓解，提示需给予足够治疗窗口再判无应答，同时稳定缓解后可规划维持及适度降阶梯。结果与更广泛证据一致：Phase III AD Up试验确认UPA联合TCS疗效安全；Flex Up随机剂量调整试验显示方案化升/减量可使较多患者达/维持EASI 90且无新安全信号，支持结构化剂量调整（非突然停）在合适应答者中维持控制。其他口服JAK1抑制剂撤药数据显示停药比续药或减量更早更频复发；本文复发定义为IGA≥2（任何缓解丧失）较某些试验IGA≥3更保守，可能致表观维持率偏低，故补充报告IGA≤2（疾病控制）和IGA≥3（失控）供比较。安全性与日、全球人群既往试验一致：痤疮、带状疱疹、单纯疱疹最常见且多轻症；1例严重带状疱疹需暂停后成功重启。但应结合应答者富集及观察时长看安全：早期停药、罕见/迟发AE可能低估；需长期上市后监测。治疗策略上支持缓解后结构化个体计划：①按指南约持续缓解24周后重新评估续药需求；②若考虑停药，优先间隔延长/减量作中间步骤而非突停，并共同决策及预设挽救方案；③间隔模式（隔日、每周两次、4天用/1天停等）无最优推荐（本研究无力确定）；既往真实世界提示复发后重启UPA多有效安全，支持在精选患者中试停。总体模式：谨慎减量/间隔优于突停，契合指南评估与个体化管理。局限：回顾性图表复习致选择偏倚、缺失数据、评估变异；用药记录可能不全面反映依从/间隔细节；合并病（含潜在免疫抑制药）未系统收集；只纳入初始应答者限制推广且可能抬高维持与耐受估计；IGA由多位医生常规评估无集中培训致观察者间变异；减量/停药亚组小、组间比较描述性且受指征混杂，置信区间宽；复发阈值（IGA≥2）与他研究（IGA≥3）不同约束交叉比对；随访可能不足以捕悉罕见/迟发AE。结论：在日本常规实践中，多数达方案定义缓解的UPA治疗AD患者后续48周维持IGA 0/1；该应答者富集队列中，持续按说明书给药和谨慎间隔延长/减量与持久缓解相关，停药观测到更高缓解丧失风险；但因回顾设计、仅应答者选择、小亚组、指征混杂，结果应视为描述性且用于假设生成；需前瞻性研究验证最优长期维持/降阶梯策略及成功减量/间隔/停药的预测因子。
结论部分翻译：在日本常规实践中，多数使用UPA治疗并达到方案定义缓解的特应性皮炎（AD）患者在随后的48周内维持了IGA 0/1。在该应答者富集队列中，持续按说明书给药和谨慎剂量间隔延长/减量与持久缓解相关，而停药则与较高的观测到的缓解丧失风险相关；然而由于回顾性设计、仅应答者选择、小亚组规模及指征混杂，这些发现应被视为描述性且用于假设生成。需要前瞻性研究来验证最优长期维持与降阶梯策略，并确定成功减量、间隔延长或停药的预测因子。前瞻性研究可验证这些观测并进一步定义最优长期AD治疗策略，包涵缓解与复发的标准化标准及更长期安全性随访。
