《Immunity, Inflammation and Disease》：Dandruff Is a Low-Grade Inflammatory Condition Featuring Hyperproliferative Keratinocytes, Interleukin-17-Producing T Cells, and N-Acyl Ethanolamines
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背景：头屑以表皮脱屑为特征，但缺乏明显的炎症体征如红斑。表征其炎症特征可能有助于理解潜在的炎症机制，从而为治疗提供替代方法。方法：从健康志愿者和头屑患者中采集全层头皮活检样本。使用ki67和角蛋白16的免疫组化检查角质形成细胞增殖和分化。应用质谱脂质组学分析头
背景：头屑以表皮脱屑为特征，但缺乏明显的炎症体征如红斑。表征其炎症特征可能有助于理解潜在的炎症机制，从而为治疗提供替代方法。方法：从健康志愿者和头屑患者中采集全层头皮活检样本。使用ki67和角蛋白16的免疫组化检查角质形成细胞增殖和分化。应用质谱脂质组学分析头皮皮肤屏障脂质和脂质介质。通过流式细胞术检查免疫细胞的存在及其细胞因子产生。通过细胞计数微球阵列分析头皮皮肤中的细胞因子和趋化因子水平。结果：与健康头皮相比，头屑中观察到角质形成细胞增殖增加和分化异常；然而，这种表皮失调并未反映在屏障脂质水平的变化上。先天淋巴样细胞数量减少和抗原呈递细胞上CD86表达降低是头屑头皮中观察到的少数细胞变化，表明头屑仅轻微改变主要皮肤免疫细胞群体。尽管如此，在头屑头皮中观察到产生白细胞介素-17的T细胞比例增加和C-C基序趋化因子配体17（CCL17）水平升高，表明存在低度、混合型2型/17型炎症反应。头屑头皮中还观察到N-酰基乙醇胺水平升高，包括内源性大麻素anandamide，以及亚油酰乙醇胺和油酰乙醇胺，这可能是将炎症抑制到亚临床水平的原因。结论：这些发现表明，与单纯脱屑性疾病相反，头屑涉及与低度炎症一致的改变了的炎症环境。
### 研究背景与目的
头屑是一种常见皮肤状况，影响10％–50％的人群，但缺乏明显的临床炎症体征如红斑，以往被认为是非炎症性的。然而，瘙痒和脱屑等症状提示可能存在潜在的免疫和物理屏障破坏。以往研究在头屑角质层中发现白细胞介素（IL）-8和肿瘤坏死因子（TNF）-α水平升高，以及IL-1Ra/IL-1α比例升高，提示免疫参与，但对表皮和真皮中的免疫细胞及脂质介质的研究不足。头屑中观察到角质形成细胞过度增殖和分化异常、皮肤屏障缺陷以及脂质代谢紊乱（如鞘氨醇碱基、游离脂肪酸减少），且与马拉色菌属（Malassezia）酵母菌定植增加相关，但马拉色菌也在正常人中存在。此外，头屑与脂溢性皮炎等疾病有相似之处，但其炎症本质尚未明确。研究人员假设头屑是一种低度炎症性皮肤疾病，伴随免疫细胞活性和脂质代谢增加。为此，他们通过分析健康与头屑头皮活检样本中的免疫细胞、免疫介质和脂质变化，以明确免疫和物理皮肤屏障的改变，从而为头屑管理提供新思路。该论文发表在《Immunity, Inflammation and Disease》。
### 主要关键技术方法
研究人员从英国索尔福德皇家医院NHS基金会信托皮肤科中心招募志愿者（健康组n=29，头屑组n=29），取颞顶或枕部头皮全层活检（4mm）。主要方法包括：荧光免疫组化检测ki67和角蛋白16（K16）以评估角质形成细胞增殖和分化；流式细胞术分析表皮和真皮中的免疫细胞群体及细胞内IL-17、IL-22产生；细胞计数微球阵列检测活检培养上清中的细胞因子和趋化因子；靶向脂质组学（UPLC/ESI-MS/MS和UHPSFC-MS）分析N-酰基乙醇胺（NAE）、二十烷酸类、神经酰胺及细胞脂质。数据通过Mann-Whitney检验进行统计分析。
### 研究结果
**3.1 头屑头皮中角质形成细胞过度增殖并显示分化改变**
通过荧光免疫组化，头屑组基底角质形成细胞ki67阳性细胞数增加（p=0.02），表明角质形成细胞过度增殖。头屑组表皮中角蛋白16（K16）表达增加（p=0.04），而健康组无表达，提示角质形成细胞分化紊乱。
**3.2 表皮脂质在健康与头屑头皮间显示少量差异**
整体脂质分析显示，头屑组表皮鞘磷脂（SM）增加（p=0.049），真皮二酰甘油（DAG）减少（p=0.049），但长链酰基神经酰胺（如CER[EOS]、CER[EOH]、CER[EOP]）无显著变化，表明脂质组成仅轻微改变。
**3.3 头屑头皮中先天淋巴样细胞减少**
流式细胞术显示，头屑组皮肤中先天淋巴样细胞（ILC）数量减少（p=0.049），而NK细胞和CD14+树突状细胞（DC）无显著差异，提示头屑对主要皮肤免疫细胞群体影响有限。
**3.4 头屑头皮中产生IL-17的T细胞和CCL17水平升高**
流式细胞术发现，头屑组中产生IL-17的γδT细胞和αβT细胞比例增加（p=0.008），而IL-22产生无差异。细胞计数微球阵列显示，头屑组活检上清中CCL17（一种2型炎症趋化因子）水平升高（p=0.002），但IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、IL-21、IL-23、IL-33和TNF-α无显著差异，且IL-17A和F未检测到。
**3.5 头屑头皮真皮和表皮中N-酰基乙醇胺升高**
脂质组学显示，头屑表皮中多种NAE升高，包括anandamide（AEA, p=0.02）、亚油酰乙醇胺（LEA, p=0.02）、α-亚麻酰乙醇胺（ALEA, p=0.01）、油酰乙醇胺（OEA, p=0.01）、二高-γ-亚麻酰乙醇胺（DGLEA, p=0.002）、二十二碳五烯酰乙醇胺（DPEA, p=0.02）和棕榈油酰乙醇胺（POEA, p=0.007）。真皮中OEA（p=0.007）和POEA（p=0.007）也升高。而促炎性二十烷酸类无变化。
### 讨论与结论
讨论部分指出，头屑中IL-17产生增加、CCL17水平升高以及角质形成细胞过度增殖和分化改变，表明存在类似银屑病和脂溢性皮炎的低度混合型2型/17型炎症反应。然而，ILC减少和树突状细胞上CD86表达降低提示免疫活化受到抑制，而NAE（包括AEA、LEA、OEA等）的上调可能通过其抗炎、止痒和免疫抑制作用限制炎症强度的进一步升高，从而解释为何头屑缺乏明显红斑。此外，NAE可抑制环氧酶活性，可能使二十烷酸类保持低水平。研究结论翻译如下：这些发现表明，与单纯脱屑性疾病相反，头屑涉及与低度炎症一致的改变了的炎症环境。
