特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)研究进展更新：澳大拉西亚间质性肺疾病登记库(Australasian Interstitial Lung Disease Registry, AILDR)与澳大利亚特发性肺纤维化登记库(Australian Idiopathic Pulmonary Fibrosis Registry, AIPFR)的比较

《Internal Medicine Journal》：Idiopathic Pulmonary Fibrosis update, comparing the Australasian Interstitial Lung Disease Registry to the Australian Idiopathic Pulmonary Fibrosis Registry

　　

摘要 背景与目的：需要对特发性肺纤维化（IPF）患者的临床特征和治疗药物使用情况进行真实世界评估，以明确依据循证推荐需改进的领域。本研究评估了来自澳大拉西亚间质性肺疾病登记库（AILDR）的IPF患者临床特征及治疗概况，并与澳大利亚特发性肺纤维化登记库（AIPFR）队列进行比较，旨在识别接受抗纤维化药物与免疫抑制剂治疗的IPF患者基线特征差异。 方法：纳入2016年5月至2023年12月期间连续入组AILDR的IPF患者，以及2012年至2016年入组AIPFR的患者数据。 结果：AILDR和AIPFR分别纳入842例和647例IPF患者。两组均为男性为主（AILDR：72.0%；AIPFR：67.7%），平均体重指数（Body Mass Index, BMI）相似（AILDR：29.2±4.9 kg/m2；AIPFR：28.7±4.8 kg/m2）。关于疾病靶向治疗，AILDR队列中分别有572例（67.9%）使用抗纤维化药物、108例（12.8%）使用免疫抑制剂；AILDR中吡非尼酮（pirfenidone）使用者占35.6%（n=300），尼达尼布（nintedanib）占40.4%（n=340）。AIPFR队列仅146例（23%）接受抗纤维化治疗。2016年（n=18）、2020年（n=71）及2023年（n=151）新登记患者中，分别有50.0%、18.3%和15.2%曾接受过免疫抑制治疗。 结论：两个IPF队列的基线人口学特征大致可比；自2016年以来抗纤维化药物使用增加，免疫抑制剂使用减少。尽管指南不推荐，IPF中免疫抑制剂的使用仍高于预期。

特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)真实世界临床特征与治疗模式演变——基于澳大拉西亚间质性肺疾病登记库(Australasian Interstitial Lung Disease Registry, AILDR)与澳大利亚特发性肺纤维化登记库(Australian Idiopathic Pulmonary Fibrosis Registry, AIPFR)的比较研究解读**

本文发表于《Internal Medicine Journal》。

一、研究背景与目的

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是西方人群中最常见的特发性间质性肺疾病（Interstitial Lung Disease, ILD），约占所有ILD的20%–25%，全球发病率逐年上升，疾病负担重、死亡率高。2010年代早期两项随机对照试验证实吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布（nintedanib）可减缓疾病进展并降低全因死亡率，国际指南随之从推荐使用糖皮质激素联合免疫抑制剂转变为推荐抗纤维化药物治疗，且PANTHER-IPF研究证实三联疗法（激素+乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤）增加住院及死亡风险。澳大利亚IPF登记库（AIPFR）于2012年建立，反映了抗纤维化药物广泛可及前的临床实践；而澳大拉西亚间质性肺疾病登记库（AILDR）自2016年启动，涵盖所有ILD亚型。目前缺乏新近抗纤维化药物普及后澳大利亚和新西兰IPF患者真实世界临床特征及治疗模式的详细数据。因此，研究人员通过比较AILDR（2016–2023）与AIPFR（2012–2016）中IPF患者的基线特征和治疗情况，评估抗纤维化药物与免疫抑制剂的使用变迁，并分析接受不同治疗患者的特征差异，以期为临床实践质量改进提供依据。

二、主要研究方法概述

本研究为观察性注册登记研究。研究人员提取AILDR中2016年5月至2023年12月连续入组、经多学科团队（Multidisciplinary Team, MDT）按ATS/ERS/JRS/ALAT标准确诊的成人IPF患者（n=842），并以AIPFR 2012–2016年收录的IPF患者（n=647）作为历史对照。收集数据包括人口学（性别、年龄、体重指数BMI、吸烟史）、肺功能（用力肺活量Forced Vital Capacity, FVC %预计值、一氧化碳弥散量Diffusing Capacity of Carbon Monoxide, DLCO %预计值）、6分钟步行距离（6-Minute Walk Test, 6MWT）、抗纤维化及免疫抑制剂用药情况、家庭氧疗使用及合并症、抗体阳性状态。组间比较根据变量类型采用t检验/Mann–Whitney U检验及卡方检验，使用SPSS 29.0进行分析。

三、研究结果

Participant characteristics（受试者特征）

AILDR组842例，AIPFR组647例；两组均为男性为主（AILDR 72.0% vs AIPFR 67.7%），平均BMI相近（29.2 vs 28.7 kg/m²）。AILDR入组时平均年龄更大（74.3±8.7岁 vs 70.9±8.5岁），曾吸烟者比例更低（62.8% vs 71.7%）。FVC %预计值相似（AILDR 83.4% vs AIPFR 81.0%），AILDR的DLCO %预计值更高（59.4% vs 48.4%）。AILDR中14.3%使用家庭氧疗。结论：两队列基线人口学及肺功能大致可比，AILDR患者略年长、吸烟率较低、弥散功能保留稍好。

Comorbidities（合并症）

AILDR IPF患者最常见合并症依次为心脏病（40.3%）、既往手术（27.3%）、胃食管反流病（Gastro-Oesophageal Reflux Disease, GORD，23.0%）；28.1%使用抑酸药物（质子泵抑制剂或H₂受体拮抗剂），其中确诊GORD者88例（45.4%）接受抑酸治疗。AIPFR最常见合并症为GORD（41%）、慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD，36%）、冠心病（28%）。结论：心脏疾病在AILDR队列中最常见，GORD在两组均高发，约近三成AILDR患者接受抑酸治疗。

Antifibrotic medications and immunosuppressants（抗纤维化药物与免疫抑制剂）

AILDR中67.9%接受抗纤维化治疗（吡非尼酮35.6%，尼达尼布40.4%），仅12.8%使用免疫抑制剂；AIPFR中仅23%用抗纤维化药，46%用泼尼松、7%用硫唑嘌呤。抗纤维化使用者较未使用者更年轻（73岁 vs 77岁，p<0.001）、BMI更高（29.5 vs 28.4 kg/m²，p=0.002）、FVC %预计值更低（81.7% vs 87.2%，p<0.001）、6MWT距离更长（中位428 m vs 384 m，p=0.001），既往肺纤维化家族史更多见（11.6% vs 5.1%，p=0.007）。新登记患者免疫抑制使用率从2016年50.0%降至2023年15.2%。使用免疫抑制剂者较未使用者合并自身免疫病（13.9% vs 3.4%，p<0.001）、阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA，28.0% vs 13.2%，p<0.001）、肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, 23.0% vs 11.7%，p=0.02）及结缔组织病家族史（9.1% vs 2.8%，p=0.004）比例显著更高，常见阳性抗体为抗核抗体（Antinuclear Antibody, ANA，30%）、抗中性粒细胞胞质抗体（Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA，9%）。结论：抗纤维化使用率较早期登记库大幅升高，免疫抑制剂使用随年份递减但仍存在于部分具自身免疫特征或合并症的IPF患者中。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，两个队列人口学特征与国际其他IPF登记库及经典临床试验人群基本相似，AILDR较AIPFR吸烟史更少。抗纤维化药物使用率由AIPFR时期的23%升至AILDR的67.9%，与2017年澳大利亚和新西兰IPF治疗立场声明及政府药物补贴政策推行相符；免疫抑制剂使用总体下降，但仍有12.8%患者使用，且使用者的自身免疫病、OSA及肺动脉高压患病率更高，提示可能存在诊断存疑（如未识别的结缔组织病相关ILD）或用于急性加重短程激素治疗等情况，需进一步探究处方指征。约28% AILDR患者使用抑酸药，反映GORD在IPF中高发现象及既往指南推荐影响，但最新指南认为无足够证据支持单纯为改善呼吸预后使用抑酸药，相关RCT（TIPAL试验）正在进行。研究局限性包括各中心抗体检测阈值差异未能评估、部分数据缺失及无中心化诊断复核，但所有入组均经各中心MDT讨论确诊，代表真实临床诊疗情况。

结论（翻译）： 这两个在不同时期招募的IPF队列基线人口学特征大体可比。正如预期，自2016年以来抗纤维化药物使用增加，而IPF中免疫抑制剂使用在此期间减少。部分IPF患者持续处方这些药物的原因需进一步阐明。结果证明AILDR可作为基准平台，用于IPF疾病管理中的质量保障与基准对照。随着更多药物与非药物干预手段出现，登记库数据将有助于揭示真实世界治疗实践及共识指南的执行情况。