基于受孕时间校准的男性儿童肿瘤有丝分裂时钟

《Communications Biology》：Conception-calibrated male pediatric tumor mitotic clocks

　　

摘要

分子钟可以重建肿瘤发生的过程，但其校准受到癌症细胞年龄不确定性的限制。儿童癌症简化了这一问题，因为其年龄范围通常在受精时就已经确定，并且细胞分裂次数至少约为30次。我们利用男性癌症中X染色体上快速变化的CpG（fCpG）DNA甲基化现象，开发出了基于有丝分裂过程的时钟模型。通过应用双状态马尔可夫模型，我们估算了有丝分裂年龄和表观突变率。在急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、神经母细胞瘤和胚胎脑肿瘤的研究中，模型预测的甲基化数据与实际观察结果高度一致，表观突变率约为每次细胞分裂10^-3次，肿瘤的有丝分裂年龄介于30次到数百次分裂之间。这些时钟模型还能揭示肿瘤缓解后的动态变化，表明复发可能是由少量处于不同休眠状态的残留癌细胞引起的。通过利用儿童男性肿瘤的独特年龄特征，经过校准的fCpG时钟为揭示人类肿瘤演化的隐藏机制提供了定量分析框架。