遗传性癌症：ERN GENTURIS成员国种系检测实践

《European Journal of Human Genetics》：Hereditary cancer: Germline testing practices across ERN GENTURIS member countries

　　

遗传性癌症种系遗传检测实践在欧洲遗传肿瘤风险综合征参考网络（ERN GENTURIS）成员国之间存在差异。研究人员对来自20个欧盟成员国及挪威的遗传检测专家进行了调查，以评估多基因面板使用情况、全基因组测序可获得性、一线检测策略、多基因风险评分的实施以及非遗传医疗专业人员的角色。国家专家及ERN GENTURIS成员完成了一份结构化问卷，内容涉及创始人种系致病变异（gPV）检测、常见遗传肿瘤风险综合征的面板检测、全外显子测序（WES）和全基因组测序的应用、多基因风险评分实施、福尔马林固定石蜡包埋肿瘤样本的使用、实验室认证，以及医生、遗传咨询师和护士的临床角色。观察到显著的跨国异质性。大多数国家依赖下一代测序（NGS）多基因面板。少数高患病率人群（如BRCA1/2创始人）将创始人gPV检测作为一线方法。所有21个国家均提供针对遗传性乳腺癌和卵巢癌的NGS面板检测，≥19个国家提供针对结直肠癌和前列腺癌的检测。然而，NGS面板大小及基因组成存在显著变异。12个国家常规提供WES。大多数国家已实施对已故患者储存肿瘤组织的遗传检测。在所有国家中，临床遗传学家可开具种系遗传检测，而在9个国家中，任何医生均可开具。这些发现揭示了欧洲遗传性癌症种系遗传检测可及性的差异。研究人员建议通过路径、护理标准及最佳实践共享制定欧盟层面的指导，以进一步优化遗传性癌症分子诊断的可及性。

研究背景与问题

遗传性癌症由癌症易感基因（如BRCA1、BRCA2、MLH1、MSH2等）的种系致病变异（gPV）导致，这些变异是多种遗传肿瘤风险综合征的病因，不仅赋予个体高患癌风险，还使亲属的癌症风险降低成为可能，并为患者提供优化治疗选择。随着下一代测序（NGS）技术的进步，针对遗传性乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌及其他遗传肿瘤风险综合征的遗传检测日益普遍。然而，欧洲遗传肿瘤风险综合征参考网络（ERN GENTURIS）成员国内的检测实践尚未统一，反映了群体遗传学、医疗基础设施及国家指南的差异。近年来的分析（包括Bayle等人的ESMO研究）表明，欧洲各国在生物分子技术及肿瘤分子诊断的可获得性和实际可及性方面存在显著不平等。这些差异不仅由技术能力驱动，还受报销机制和组织路径影响，可能导致患者获得基于指南的护理机会不均等。在此背景下，亟需绘制遗传肿瘤风险综合征种系检测实践的现状图，包括一线策略以及检测订购路径、实验室标准、全外显子测序（WES）、全基因组测序（WGS）和多基因风险评分（PRS）检测等系统级因素。

研究内容与方法

本研究旨在通过一项面向专家机构的综合调查，系统记录ERN GENTURIS成员国之间的差异。研究人员识别了以下方面的差距和最佳实践：（1）一线遗传检测策略；（2）常规护理中先进基因组检测（WES/WGS）及PRS的可获得性；（3）实验室及样本使用政策（替代组织使用、认证、质量保证）；（4）遗传服务基础设施（检测订购权限及遗传咨询师/护士的角色）。

主要关键技术方法：研究人员设计了一份结构化问卷，由ERN GENTURIS第二工作组开发，涵盖多领域问题（多选及简答）。调查覆盖所有23个GENTURIS成员国（22个欧盟成员国及挪威），21个国家提供了完整回复（奥地利、比利时、捷克、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、意大利、拉脱维亚、立陶宛、卢森堡、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典）。每位参与国由其指定的ERN GENTURIS国家代表提交基于公共医疗框架的国家层面实践数据。问卷在2023年和2024年两次分发以捕捉变化。数据分析以每个国家为分析单位，定量数据以计数和百分比报告，定性描述汇总常见主题及异常值。

研究结果

多基因种系面板检测实施

所有调查国家均已将多基因种系面板检测常规用于遗传肿瘤风险综合征，但面板基因数目不同。
- 遗传性乳腺癌/卵巢癌（HBOC）面板：21个国家均提供。10个国家使用较小面板（<20个基因），主要包含高风险的BRCA1、BRCA2、PALB2、TP53及中度风险的CHEK2。5个国家使用较广泛面板（>20个基因），增加ATM、BARD1、RAD51C/D、BRIP1等。BRCA1/2始终包含，多数面板至少包含PALB2和CHEK2。
- 结直肠癌面板：20个国家提供种系面板检测（除希腊外）。8个国家使用聚焦面板，主要包含DNA错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）及EPCAM缺失，以及APC、MUTYH等息肉病基因。6个国家使用更广泛面板（≥20个基因）。所有面板均包含四个主要MMR基因。
- 前列腺癌面板：19个国家提供种系面板检测（除希腊和立陶宛外）。面板通常包含BRCA2（高风险优先基因），以及BRCA1、ATM、CHEK2、PALB2、NBN等。7个国家使用较小面板（<20个基因），6个国家使用较广泛面板（如加入HOXB13等）。
- 泛癌面板：16个国家（约76%）引入了涵盖多种遗传性癌症基因的“泛癌”面板，用于表型重叠或罕见癌症病例。

一线检测策略

- 创始人gPV检测：少数国家使用靶向创始人gPV检测作为一线方法。希腊、拉脱维亚、立陶宛、波兰和葡萄牙依赖创始人面板检测遗传性乳腺癌/卵巢癌。例如，波兰使用5个常见BRCA1致病变异初始面板，快速识别携带者（周转时间短至3天）。葡萄牙使用三个创始人BRCA1/2 gPV（一个独特的BRCA2 Alu插入）。拉脱维亚最初关注三个最常见BRCA1 gPV，2024年起扩展至20个复发性BRCA1/2 gPV。波兰自1990年代末已检测超过50万人，发现超过9000名携带者。
- WES/WGS使用：12/21个国家（57%）报告常规临床中提供WES。WES主要用于面板检测无信息或表型提示罕见基因的复杂病例。WGS更少使用：仅6个国家常规用于癌症患者诊断，且通常限于特定场景或试点项目。
- PRS临床使用：极少应用。19/21个国家（90%）报告PRS不属于常规护理。仅在德国和奥地利用于乳腺癌风险评估。

FFPE肿瘤组织用于种系检测

- 法律许可：19/21个国家（约90%）法律允许对已故个体组织进行检测以获得gPV信息（需适当同意）。对先证者自身肿瘤进行种系推断也广泛允许（20/21个国家，约95%）。

种系检测材料与实验室实践

- 样本类型：所有国家主要使用外周血。19/21个国家（90.5%）接受口腔拭子，16/21个国家（76.2%）接受唾液。19/21个国家（90.5%）接受皮肤成纤维细胞（用于怀疑嵌合体或血液系统恶性肿瘤时）。其他样本（如新鲜冷冻手术标本、毛囊、指甲、骨髓等）按个案使用。
- 实验室认证：11/21个国家（奥地利、比利时、捷克、丹麦、芬兰、法国、匈牙利、拉脱维亚、荷兰、波兰、西班牙）法律规定ISO 15189:2022认证是强制性的。其他国家非强制但推荐。所有国家均参加外部质量评估（EQA）计划（如欧洲分子遗传学质量网络，EMQN）。

医疗专业人员在遗传检测中的角色

- 医生订购检测：在所有国家，临床遗传学家可以订购诊断性和预测性检测。9/21个国家允许任何执业医师订购至少某些种系检测。多数国家允许特定专科（如肿瘤内科、乳腺外科、妇科、胃肠科）为患者订购诊断性检测（即“主流化”）。预测性检测在20/21个国家需经正式遗传咨询并由临床遗传学家监督。
- 遗传咨询师（GC）和护士：约一半国家正式认可遗传咨询师/遗传护士职业。但在大多数国家，他们在临床遗传学家或多学科团队监督下工作。仅6/21个国家明确允许GC在医生监督下启动种系检测订购。

讨论部分总结

遗传检测的可获得性是遗传肿瘤风险综合征及时诊断、治疗选择、风险特异性监测和生殖决策的关键组成部分。本研究表明，ERN GENTURIS成员国的种系检测可获得性存在显著跨国差异，决定了一个人能否及时识别临床可操作的gPV以指导监测、风险降低干预和个性化治疗。与Bayle等人（2023）的ESMO研究一致，技术可用性与实际可及性之间存在差距，报销和组织因素成为关键障碍。本研究观察到一线策略和基因内容的差异，以及系统级因素（如检测订购路径、遗传咨询师/护士的正式认可与监督自主权、实验室认证要求、FFPE组织或已故个体组织的使用政策）可能实质性影响种系变异的及时识别、级联检测和定制化监测预防的实施。PRS在临床实践中的角色仍有限。研究结果提示，与以往欧洲评估相比，NGS技术的总体可获得性有所改善，但国家间仍存在显著差异。研究优势包括地理广度、聚焦真实世界组织实践、以及ERN GENTURIS网络的专家意见。局限性包括依赖自报数据、未涵盖地区变异、技术政策快速演变、未系统比较国家资格标准、未收集定量卫生系统指标及患者级结局数据。

研究结论

优化罕见遗传肿瘤风险综合征种系检测的平等可及性是实现ERN GENTURIS成员国高风险个体及时诊断、预防和个性化护理的必要步骤。研究人员建议由ERN GENTURIS主导协调标准化和临床路径，以确保在临床指征时普遍可获得全面的分子种系遗传检测。采取这一行动将显著缩小不平等，增加高危家庭的识别，并加速整个欧洲精准癌症预防的交付。论文发表在《European Journal of Human Genetics》。