《Updates in Surgery》：Robotic versus open pancreatoduodenectomy (SPAIN Trial): protocol for a multicenter randomized controlled trial assessing safety, efficacy and cost-effectiveness
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微创胰十二指肠切除术（Pancreatoduodenectomy, PD），尤其是机器人途径的机器人胰十二指肠切除术（Robotic Pancreatoduodenectomy, RPD），在全球范围内获得日益广泛的认可。然而，高质量循证医学证据仍有限，极少有
微创胰十二指肠切除术（Pancreatoduodenectomy, PD），尤其是机器人途径的机器人胰十二指肠切除术（Robotic Pancreatoduodenectomy, RPD），在全球范围内获得日益广泛的认可。然而，高质量循证医学证据仍有限，极少有随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）直接比较RPD与开腹胰十二指肠切除术（Open Pancreatoduodenectomy, OPD）。SPAIN试验（Spanish Pancreatoduodenectomy: Open vs. Robotic Approach）旨在生成西班牙国家级证据，评估RPD对比开腹术式在安全性、有效性及经济价值方面的差异。本研究是一项在已建立机器人胰腺手术项目的高手术量西班牙中心开展的全国性、多中心、随机、前瞻性、非劣效性试验，比较RPD与OPD。因胰头、远端胆管、十二指肠或壶腹部良恶性疾病拟行择期PD的成年患者按2:1比例（2例RPD∶1例OPD）随机分组。主要终点为术后90天内总体并发症发生率，采用综合并发症指数（Comprehensive Complication Index, CCI?）进行评估。次要终点包括术中结局（手术时间、出血量、中转开腹率）、国际胰腺外科研究组（International Study Group of Pancreatic Surgery, ISGPS）定义的胰腺相关并发症、肿瘤学结局（R0切除率、淋巴结获取数目、至辅助治疗的启动时间）、住院时长、再入院率，以及采用欧洲五维健康量表五水平版（EuroQol EQ-5D-5 L）、欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）和胰腺肿瘤特异性模块（PAN-26）评估的患者报告生活质量。成本—效益将从医疗卫生体系视角采用质量调整生命年（Quality-Adjusted Life Years, QALYs）和增量成本—效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER）进行评估。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符NCT06981273。
SPAIN试验（机器人对比开腹胰十二指肠切除术）研究解读
一、研究背景与立题依据
胰十二指肠切除术（Pancreatoduodenectomy, PD）是治疗胰头、远端胆管、十二指肠及壶腹部良恶性肿瘤的标准术式，但围手术期并发症发生率高达约40%，技术难度极大。尽管微创及机器人胰十二指肠切除术（Robotic Pancreatoduodenectomy, RPD）因其三维视野与关节器械活动度被认为可减少出血并促进恢复，目前全球仅有两个已发表的RPD与开腹PD（Open Pancreatoduodenectomy, OPD）直接比较的随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）——德国的EUROPA试验与中国的Liu等人试验，且缺乏西班牙及南欧人群的高质量证据。随着西班牙配备机器人系统的医院中心增多，在高手术量中心开展规范RCT以验证RPD非劣效于OPD并评估其成本—效益显得尤为必要。该试验方案发表于《Updates in Surgery》。
二、主要关键技术方法概述
研究人员开展一项全国性、多中心、前瞻性、平行分组、非劣效RCT，在至少完成30例RPD的高手术量西班牙中心纳入因胰头/远端胆管/十二指肠/壶腹部良恶性肿瘤需择期PD、且无血管受侵、ASA I–III级成人患者，排除慢性胰腺炎、转移、ASA IV及同期其他脏器切除者。按2:1随机分入RPD组与OPD组（预计总样本120例，RPD 80例、OPD 40例，考虑5%脱落，α=0.05，β=0.2，基于CCI临床非劣效界值Δ=10、SD≈20）。主要终点为术后90天总体并发症严重度，以综合并发症指数（Comprehensive Complication Index, CCI?）量化，非劣效性检验采用正态近似95%置信区间法；次要终点涵盖术中指标（ Skin-to-skin手术时间、失血量、中转率）、ISGPS定义的胰瘘（Postoperative Pancreatic Fistula, POPF）/胃排空延迟（Delayed Gastric Emptying, DGE）/术后出血（Post-pancreatectomy Hemorrhage, PPH）、肿瘤学指标（R0切除率、淋巴结清扫数目、至辅助治疗时间）、住院/ICU天数、再入院率及患者报告生活质量（EQ-5D-5 L、EORTC QLQ-C30、PAN-26）。成本—效益分析从医疗支付方视角计算增量成本—效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER），直接医疗费用取自西班牙医院成本网络（Red Espa?ola de Costes Hospitalarios, RECH），QALYs由EQ-5D-5 L效用值折算，按3%年折现。意向性分析（Intention-To-Treat, ITT）为主，辅以符合方案集（Per-Protocol, PP）及按实际治疗分析，缺失主要终点做组内均值插补并行最差/最好情景敏感性分析。独立数据安全监查委员会（Data Safety Monitoring Board, DSMB）每入组25例并完成90天随访后开会审查严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE），所有数据采集录入REDCap电子病例报告表（electronic Case Report Form, eCRF），按CONSORT声明报告。
三、研究结果（方案预设内容及预期分析框架）
Aims of the study / 研究目的
研究人员明确主要目的是证明RPD在术后90天CCI?评估的总体并发症方面非劣效于OPD；次要目的为比较围术期、肿瘤学、卫生资源消耗及生活质量/成本—效益差异。
Study design / 试验设计
设计为全国多中心、随机、前瞻性、平行分组非劣效试验，患者随机接受RPD或OPD，中心须具备≥30例RPD经验并通过本地伦理审批。2:1随机化兼顾维持各中心RPD学习曲线及保留足够OPD对照例数。
Study population and sample size / 研究人群与样本量
按非劣效界值10分（CCI）、SD≈20、α=0.05、Power=80%、预期5%失访计算需总样本120例（RPD∶OPD=80∶40）。入组条件含≥18岁、CT/MRI排除血管侵犯及远处转移、多学科团队判定RPD与OPD均可行根治性切除、麻醉及外科医师评估适合微创手术、签署知情同意；排除同期其他癌肿切除、慢性/沟槽型胰腺炎、门静脉/肠系膜上静脉/动脉/腹腔干/肝动脉受累、妊娠、参加干扰性其他试验、不能/不愿填生活质量问卷、ASA IV及转移性疾病。受试者可在任何时候撤消知情同意，撤出后仍接受标准治疗。
Centre and patient inclusion/exclusion criteria / 中心及患者纳排标准
中心准入要求：主刀医生及单位已完成≥30例RPD，获本地伦理委员会批准。患者纳排标准同上研究人群所述。
Data collection / 数据采集
临床数据涵盖手术详情（设备型号、Skin-to-skin时间、失血量、器械、参与术者人数）、住院单元（ICU/HDU/普通病房）及各并发症处理措施。并发症按Clavien–Dindo分级记录，总体发病率经CCI?换算。数据录入REDCap eCRF，主要终点缺失依原因判断是否按最差情景（治疗相关缺失）或组内均值填补并做敏感性分析。
Data completeness – Questionnaires and Cost data / 数据完整性——问卷与费用数据
所有患者另签同意书完成官方西班牙语版EQ-5D-5 L（基线、术后1月及3月，邮寄/电邮/现场），用于推算QALYs及成本—效益分析。成本取自RECH数据库，计入直接住院费及再入院费，不含机器人购置维护费及术前门诊筛查费相同部分，费用与QALYs均按3%/年折现并以2025–2026汇率折欧元。
Auditing / 稽查与监察
由独立临床研究协查员定期现场监查eCRF录入完整性、准确性及与源文件一致性，按GCP及法规执行。中心研究者须及时答疑修正。SAE（再手术、死亡）由本地研究者于获知24小时内报中央协调组并按本地流程上报。
Safety reporting & Adverse events (AEs) / 安全性报告与不良事件
记录治疗后90天内所有AE及SAE。胰腺特有并发症（POPF、DGE、PPH、胆漏、吻合口漏、腹腔感染、切口感染）按ISGPS定义及Clavien–Dindo分级，III–V级视为严重手术不良事件。POPF与PPH不另作AE逐例上报（因其为本术式预期高发），其余AE追踪至缓解或病情稳定。
Data safety monitoring board (DSMB) & Study monitoring / 数据安全监查委员会与研究监查
DSMB由两名独立统计学家、一名独立肿瘤学家及两名国外独立外科医生组成，每25例入组且完成90天随访后非盲审阅全部SAE，必要时可要求专项报告或建议提前终止。临床研究中心助理按计划监查并撰写会议记录交申办者。
Statistical method / 统计学方法
ITT人群为主，PP及As-treated为辅。主要终点非劣效检验用χ2或Fisher精确检验（视情况），两组CCI均值差95%CI若下限＞?10则证明非劣效。计量资料正态性满足用独立样本t检验（均数±标准差），非正态用Mann–Whitney U检验（中位数及四分位距），计数资料用χ2或Fisher精确检验，显著性水准双侧p＜0.05。生存资料用Kaplan–Meier法及Cox回归筛选预测因子，将单变量p＜0.1纳入多变量模型。主要终点缺失做组内均值插补并做上下限敏感性分析。
Methods for minimizing bias / 偏倚控制方法
报告CONSORT流程图详述筛选/入组/分析例数及脱落原因；生活质量问卷由中心办直接向患者发放填写，规避研究者诱导偏倚；分析按术者前期RPD经验、医院性质（公立/大学教学）及床位数分层。
Interim analysis & Cost-effectiveness analysis / 期中分析与成本—效益分析
样本量50%完成后行一次主要终点期中分析。成本—效益分析时限2年，ICER=ΔCost/ΔQALY，HRQoL于基线、术后2周、3月、6月、1年及2年用EQ-5D-5 L采集，PAN-26及EORTC QLQ-C30于基线、1月、3月、6月及36月采集，资源单价参照西班牙卫生经济手册及医院行政数据。
Ethics and dissemination / 伦理与结果传播
试验注册ClinicalTrials.gov NCT06981273，主审伦理委员会为巴塞罗那Parc Salut Mar医院伦理委员会（批件号2025/11,963/I），各参研中心需获各自IRB批准，遵循《赫尔辛基宣言》及GCP。所有参与者术前签书面知情同意。结果将以同行评审期刊、国际会议发言及临床指南更新形式公开发表并尽力开放获取，遵循CONSORT报告规范。
Study limitation / 研究局限性
试验限定于具成熟RPD经验的高手术量中心，排除需血管切除、晚期肿瘤或重度合并症患者，虽限制结果向基层或复杂病例的外推性，但为保障患者安全、术式标准化及方法学严谨性的必要设计，未来可在此基础上开展实用性试验及真实世界登记研究。
四、讨论与结论（译文浓缩）
研究人员指出，尽管国际上已有少数RCT提示RPD在住院时间及出血量方面可能优于OPD且具非劣效安全性，西班牙尚缺本土循证数据。本SPAIN试验通过在多所高手术量西班牙中心进行RPD与OPD头对头非劣效比较，以CCI?为主要终点全面评估术后并发症负荷，并首次在该国背景下同步进行成本—效益及生活质量分析，有望为临床实践及卫生决策提供关键依据。作者总结：SPAIN试验将填补西班牙及欧洲南部RPD对比OPD高质量RCT证据空白，若证实RPD非劣效且具有可接受的成本—效果比，将支持机器人胰十二指肠切除术在适宜的高手术量中心规范推广，并为后续真实世界研究与指南制定奠基。
