《Journal of Cellular and Molecular Medicine》：The NF-κB Signalling Pathway: Mechanisms, Consequences and Therapeutic Targets
核因子-κB（NF-κB）是一个主转录调控因子，协调关键的细胞过程，主要是免疫和炎症。然而，其异常组成性激活已成为多种恶性肿瘤、自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的统一致病标志。尽管经典和非经典NF-κB信号通路的基本生物学已明确，但将这一广泛知识转化为临床可行疗法的过程仍受到剂量限制性全身毒性和复杂药代动力学障碍的严重阻碍。本综述批判性地评估了NF-κB从基础生物学范式向高度挑战性但前景广阔的治疗靶点的转变。在简要综合其信号动力学及在不同疾病状态下的病理意义后，本报告的核心焦点转向对下一代治疗干预措施的深入分析。研究人员特别剖析了先进的分子策略，超越传统药理学抑制剂，强调基于核酸的疗法，包括诱骗寡脱氧核苷酸（ODNs）、肽核酸（PNAs）和锁核酸（LNAs）。此外，研究人员批判性地探讨了当前的转化瓶颈，强调了脂质纳米颗粒（LNP）转运体和智能药物递送系统在克服脱靶效应中的关键作用。通过描绘这些前沿模式，本综述强调了从广谱抑制向情境特异性、精确工程化调节NF-κB轴的关键必要性。
1 Introduction
1.1 Overview of NF-κB and Its Fundamental Biological Roles
核因子-κB（NF-κB）最初被鉴定为B细胞免疫球蛋白表达的调节因子，现被认为是普遍表达的转录因子家族，对细胞稳态至关重要。它协调多种生理过程——从免疫与炎症到细胞存活、分化和应激反应——使生物体能够适应环境变化。其高度多效性带来了概念和治疗挑战：理解单一信号中枢如何协调情境依赖性结果，对于区分其生理功能与病理失调至关重要。
1.2 The Pathological Imperative of NF-κB Dysregulation
NF-κB的组成性过度激活是多种慢性炎症综合征、自身免疫性疾病和恶性肿瘤的统一致病标志。异常NF-κB信号通过维持未解决的炎症微环境、逃避凋亡和促进恶性特征（如失控增殖和转移）主动驱动疾病进展。
1.3 Scope and Organization of the Review
本综述仅提供NF-κB信号动力学及其环境调节因子的简化概述，焦点在于批判性评估新兴的NF-κB靶向疗法，剖析当前临床模式机制并强调下一代干预措施，特别是先进核酸疗法（诱骗ODNs、PNAs和LNAs）。此外，指出药代动力学缺陷（如全身毒性和低生物利用度），并提出未来方向聚焦于先进靶向递送系统，包括脂质纳米颗粒（LNPs）。
2 Materials and Methods
本文是一项综合性叙述性综述，收集、分析和综合关于NF-κB信号通路、激活机制、病理生理学作用和治疗潜力的现有知识。文献检索覆盖1978-2025年，使用主要数据库（NCBI、PubMed、ScienceDirect和Google Scholar）。初始筛选823篇文章，经两轮独立筛选后，最终纳入353篇。研究并非系统综述，未应用PICO标准。
3 The NF-κB Family of Transcription Factors
3.1 Subunit Composition and Dimerization Complexity
哺乳动物NF-κB家族包括五个结构相关的转录因子，分为NF-κB蛋白（NF-κB1/p50和NF-κB2/p52）和Rel蛋白（RelA/p65、RelB和c-Rel）。形成多达15种二聚体复合物，p50或p52同源二聚体通常作为转录抑制因子，而它们与Rel成员的异源二聚体（如p50/p65或p52/RelB）则成为强转录激活因子。这一组合复杂性要求精准治疗，需选择性靶向特定疾病驱动二聚体复合物。
3.2 Structural Architecture and Functional Domains
所有NF-κB蛋白的保守N端Rel同源结构域（RHD）控制DNA结合、二聚化、核定位和与IκB抑制蛋白的相互作用。家族成员根据C端结构分叉：RelA、c-Rel和RelB具有反式激活结构域（TADs），而p50和p52天然缺乏TADs，其同源二聚体作为内在抑制因子。DNA结合亲和力和转录输出受翻译后修饰（PTMs）严格调控。
3.3 Physiological Roles of Distinct NF-κB Dimers
最普遍的原型活性形式是p50:p65异源二聚体，结合κ B序列驱动基因诱导。p65的TAD招募基础转录机器。TAD缺陷的同源二聚体（如p50:p50）通常作为内在抑制因子，但可非典型驱动特定靶标。NF-κB作为先天和适应性免疫的主调节因子，调控数百种促炎介质的表达，并指挥T细胞活化和分化。NF-κB信号与炎症小体通路交叉，驱动IL-1β和IL-18释放。
3.4 Critical Summary: The Translational Imperative of NF-κB Complexity
NF-κB家族的结构和组合多样性是一把双刃剑。历史上广泛谱系抑制导致全身毒性和严重免疫抑制。未来治疗必须转向精准医学，选择性靶向疾病特异性二聚体界面和利用靶向递送系统。
4 Regulatory Dynamics of NF-κB Activation and Inhibition
NF-κB作为快速、翻译非依赖的响应器，其精确时空表达通过细胞类型特异性受体谱、IKK/IκB同种型层次和DNA结合基序实现。通路受翻译后修饰（PTMs）微调。有效治疗需靶向情境依赖性PTMs或特定调节节点。
4.1 Endogenous Inhibitory Mechanisms: IκB and Precursor Proteins
在静止细胞中，NF-κB二聚体通过与IκB家族成员（如IκBα、IκBβ、IκBε和Bcl-3）以及未加工前体p105和p100的动态非共价相互作用被隔离在细胞质中。经典IκB蛋白通过锚蛋白重复序列掩盖核定位信号（NLS）抑制NF-κB。非典型IκB蛋白（如IκBζ和Bcl-3）在细胞核中充当双向调节器。
4.2 Endogenous Activation Mechanisms: The IKK Complex, NIK and TRAF Axes
NF-κB激活的中央枢纽是IκB激酶（IKK）全复合物，包含催化亚基IKKα和IKKβ、调节支架IKKγ/NEMO以及特定免疫环境中的诱导激酶IKKi。经典通路中IKKβ是主要催化驱动因子；非经典通路独立于IKKβ/NEMO，依赖严格调控的NIK-IKKα轴。IKKβ-NF-κB轴是免疫代谢信号的关键节点，异常活性连接脂质积累与亚急性炎症。
4.3 The NF-κB Target Gene A20 (TNFAIP3) as a Negative Feedback Regulator
A20（TNFAIP3）是关键的NF-κB诱导负反馈调节因子，通过多聚泛素化调节等机制在IKK复合物上游终止信号级联。A20功能缺失是多种自身免疫和慢性炎症综合征的易感位点。
4.4 Critical Summary: The Pharmacological Conundrum of NF-κB Regulatory Networks
NF-κB的调节架构并非线性级联，而是精密的多元调节器。历史上广谱抑制导致毒性，未来必须利用固有调节细微差别，选择性拦截疾病特异性PTMs或变构调节特定IKK构象体。
5 The Canonical and Non-Canonical NF-κB Signalling Pathways
NF-κB激活通过两条主要信号级联：经典通路依赖信号诱导的IκB降解；非经典通路涉及前体p100和p105的蛋白水解加工。经典通路对促炎刺激响应迅速而短暂；非经典通路缓慢持续，介导淋巴器官发生和B细胞存活。
5.1 Canonical NF-κB Pathway: Activation Dynamics and Functional Consequences
经典通路中，IKKβ介导IκBα磷酸化（Ser32和Ser36），触发其泛素化和降解，释放p65/p50二聚体入核。该响应驱动促炎介质表达并诱导负调节因子形成自反馈环路。选择性IKKβ抑制可保留先天免疫，避免广泛免疫麻痹。
5.2 Non-Canonical NF-κB Pathway: Components, Activation and Functional Consequences
非经典通路由特定TNF超家族成员（如BAFF、CD40L）激活，通过NIK-IKKα轴驱动p100加工为p52，形成活性RelB/p52二聚体。该通路调控B和T淋巴细胞成熟、存活和次级淋巴组织器官发生。
5.3 Alternative and Unconventional NF-κB Pathways: Components, Activation, and Functional Consequences
对基因毒性应激响应时，非典型NF-κB信号利用替代激酶（如NKK或非传统IKKs）独立于经典IKK全复合物，驱动DNA损伤反应（DDR），但可导致肿瘤化疗耐药。
5.4 Critical Summary: Exploiting Pathway Dichotomy for Precision Therapeutics
经典与非经典通路的动力学差异要求通路选择性拮抗，如使用靶向蛋白降解剂（PROTACs）靶向NIK，或设计IKKα变构调节剂，以解偶联病理超激活与生理功能。
6 Receptors Governing NF-κB Regulation
6.1 Toll-Like Receptors (TLRs)
模式识别受体（PRRs）包括TLRs和NLRs，检测病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），启动下游信号级联驱动细胞因子和趋化因子分泌。所有TLR信号汇聚于NF-κB、IRFs和AP-1的激活。
6.2 Toll-Like Receptors (TLRs) and DAMP/PAMP Signalling
TLR信号（主要是TLR4）与NLRs协同，通过MyD88-IRAK-TRAF6轴激活下游激酶（TAK1、MEKK1），最终导致IκB降解和NF-κB入核。细胞特异性激活涉及角质形成细胞的CD14/TLR2/TLR4/MD2依赖通路。
6.3 Tumour Necrosis Factor Receptors (TNFRs) and IL-1 Receptors (IL-1Rs)
TNF受体通过TRADD招募TRAF2；IL-1和IL-18信号汇聚于TRAF6。TNFR1信号分叉为促生存NF-κB/JNK通路和促凋亡FADD/caspase-8级联。NIK/IKKα轴是非经典通路的主调节因子，BAFFR信号在自身免疫中起关键作用。
6.4 B-Cell Activating Factor Receptors (BAFFRs)
BAFF/BAFFR信号轴对B细胞成熟和体液稳态不可或缺，其过度激活驱动系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征等自身免疫疾病。
6.5 Antigen Receptors
TCR和BCR激活内在耦合NF-κB以维持适应性免疫稳态；信号失调导致慢性炎症和淋巴瘤。靶向受体近端节点（如TRAF泛素化或BAFFR）可实现高选择性免疫调节。
6.6 Critical Summary: Spatiotemporal Targeting of Proximal Signalling Hubs
NF-κB上游信号架构的复杂性要求治疗转向受体近端精准靶向，如选择性拮抗CBM信号体、解偶联TRAF依赖性泛素化网络，或使用针对BAFFR-NIK轴的单克隆抗体，以拓宽治疗指数。
7 The Role of Nutrition in Regulating NF-κB
营养感应与免疫通路的交叉建立了代谢失调与过量营养诱导病理之间的机制联系。IKKβ/NF-κB在代谢组织中的异常激活驱动“metaflammation”——慢性、低度、无菌炎症。西方饮食过度激活NF-κB，而健康饮食（如地中海饮食）发挥抑制作用。
在肥胖和2型糖尿病中，营养过量（高血糖、高血脂）通过TLR/MyD88轴激活IKKβ/NF-κB和JNK，导致胰岛素抵抗和β细胞丧失。游离脂肪酸（FFAs）诱导脂肪毒性，促进非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展。下丘脑IKKβ/NF-κB激活在Agouti相关蛋白（AGRP）神经元和刺鼠色肽（POMC）神经元中产生不同代谢效应。
7.1 Critical Summary: Deconstructing the Metaflammatory Loop via Precision Pharmaconutrition
metaflammation重新定位IKKβ/NF-κB为营养感应调节器。未来治疗需采用精准“药营养学”和时空靶向组织特异性TLR4-IKKβ轴调节剂，以解偶联病理营养感应与NF-κB转录网络，同时保留基础免疫功能。
8 The Role of Oxidative Stress in the Regulation of NF-κB
肝脏氧化应激驱动NF-κB激活；活性氧（ROS）主要通过非典型方式诱导IκBα在酪氨酸42（Y42）位点磷酸化，导致IκBα与NF-κB解离而不经蛋白体降解。轻度氧化剂（H
2O
2）通过多重机制调控NF-κB，包括酪氨酸磷酸化和p65亚基丝氨酸磷酸化。持续NF-κB信号形成病理正反馈环，加剧氧化应激。
8.1 Critical Summary: Decoding the Atypical Redox-Inflammatory Nexus
氧化应激与NF-κB的双向串扰重新定义该转录因子为情境依赖性氧化还原传感器。非经典激活（Src介导IκBα酪氨酸磷酸化）绕过传统IKK-蛋白体瓶颈。治疗需靶向非经典氧化还原敏感性上游节点，并利用表观遗传和代谢保护机制（如SIRT1模拟物）阻断氧化-炎症循环。
9 Inflammation
炎症是多相免疫反应，急性自限性炎症促进修复，未解决则导致慢性炎症。SIRT1与NF-κB的相互拮抗串扰对免疫代谢稳态至关重要。慢性感染和炎症参与约15%的人类肿瘤发生。从急性到慢性炎症的转变需要主动的、时空调节的消退阶段，由专门的促溶解介质控制。
9.1 Critical Summary: Resolution Pharmacology and Immunometabolic Reprogramming
炎症是动态的免疫代谢连续体。临界点在于主动消退阶段，其中NF-κB与SIRT1/AMPK营养感应调节器的平衡被打破。未来治疗需采用“消退药理学”，利用促溶解介质或代谢重编程器主动终止NF-κB级联，恢复SIRT1介导的分解代谢状态。
10 NF-κB Inflammatory Markers
炎症生物标志物（如IL-6、TNF-α、IL-1β）是诊断和预后工具。DAMP（如HMGB1）通过TLR4/MyD88激活NF-κB和MAPK，驱动促炎因子释放。氧化应激副产物（如MDA、8-OHdG）作为替代标志物。NF-κB抑制通过特定生物标志物组评估疗效；GLP-1受体激动剂通过NF-κB减弱发挥抗炎作用。
10.1 Critical Summary: From Downstream Readouts to Upstream Transcriptional Targeting
循环细胞因子和氧化应激指标是下游生物读数，真正的核心是上游TLR4/MyD88/NF-κB轴的持续激活。精准医学应转向药理学拆除这一转录中枢，利用生物标志物映射药效学靶点参与。
11 The Role of NF-κB in Apoptosis and Disease Pathogenesis
11.1 The Dichotomous Function of NF-κB in Apoptosis
NF-κB在凋亡中具有情境依赖性功能，经典作为细胞保护因子通过诱导IAPs、Bcl-2同源物、cFLIP、TRAF1和GADD45β发挥抗凋亡作用。但在特定细胞情境中，NF-κB可驱动促凋亡级联，如与AP-1协作诱导FasL表达。在肿瘤中，NF-κB的促生存功能被劫持，保护恶性细胞免于凋亡。
11.2 NF-κB Dysregulation as a Driver of Chronic Systemic Pathologies
NF-κB的慢性失调是多种系统性疾病的基础，包括心血管疾病、代谢综合征、自身免疫和肿瘤。NF-κB介导的炎症在动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭中起关键作用。维持经典与非经典信号的平衡对预防病理转变至关重要。
11.3 NF-κB as a Mechanistic Link in Insulin Resistance
在肥胖中，NF-κB作为“metaflammation”的中介，通过ROS生成和游离脂肪酸激活NF-κB和JNK1通路，导致β细胞功能障碍和胰岛素信号破坏。
11.4 NF-κB as a Central Driver and Therapeutic Target in Oncogenesis
慢性炎症通过NF-κB驱动肿瘤发生。NF-κB在肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）中异常激活，上调抗凋亡效应因子，促进细胞存活、增殖、血管生成和化疗耐药。IKKβ通过激活NF-κB并降解FOXO3a促进肿瘤发生。天然化合物如姜黄素和辣椒素通过抑制IKK活性发挥抗NF-κB作用。
11.5 The Role of NF-κB in Hepatic Pathogenesis
NF-κB在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、纤维化和肝细胞癌（HCC）中起主调节作用。IKK/NF-κB轴调节脂质生成和炎症。非经典通路中的NF-κB诱导激酶（NIK）是NAFLD进展的关键驱动因素。NF-κB在肝损伤中具有双刃剑作用，肝细胞特异性缺失可导致自发性损伤和代偿性增殖，反而促进肿瘤发生。
11.6 The Role of NF-κB in Autoimmune Diseases
非经典NF-κB通路（NIK-IKKα轴）对中枢免疫耐受建立至关重要。髓质胸腺上皮细胞（mTECs）中NIK或IKKα缺失导致T细胞耐受崩溃，引发致命急性T细胞介导的自身免疫性肝炎。系统性NF-κB和B细胞过度激活通过游离轻链（FLCs）反映。在类风湿性关节炎（RA）中，NF-κB驱动滑膜成纤维细胞释放促炎因子导致骨侵蚀。
11.7 The Role of NF-κB in Biliary and Pancreatic Diseases
在胆道病理中，RelB驱动胆管反应和肝祖细胞活化，加剧胆道纤维化。BAFF介导的非经典NF-κB信号在原发性胆汁性肝硬化（PBC）进展中是致病标志。NF-κB在胰腺炎中作为中央节点，与MAPK和JAK-STAT通路协同驱动炎症细胞激活。
11.8 The Role of NF-κB in Cardiovascular Diseases
NF-κB将环境风险因素（吸烟、慢性病毒感染）和氧化应激转化为促炎级联，驱动动脉粥样硬化形成，促进心肌炎和心房颤动（AF）的炎症性心律失常基质。肝脏NF-κB信号通过从头脂肪生成和胆固醇合成加剧心血管疾病风险。
11.9 The Role of NF-κB in the Aging Process
内皮NF-κB过度激活驱动衰老相关的心血管衰退和代谢失调。内皮特异性抑制NF-κB（如过表达IκBα）可延长寿命并维持代谢稳态，减轻胰岛素抵抗和巨噬细胞浸润。NF-κB在衰老中驱动结构退化，导致血管舒张障碍、炎症老化和心肌纤维化。
11.10 The Role of NF-κB in Metabolic Diseases
NF-κB的代谢影响由SIRT1通过直接去乙酰化p65亚基严格调控，导致核排出和转录沉默。下丘脑中SIRT1与NF-κB的相互拮抗串扰破坏神经代谢回路，是代谢疾病的致病中枢。
11.11 The Role of NF-κB in Inflammatory Bowel Disease (IBD)
在IBD（克罗恩病和溃疡性结肠炎）中，p65在肠道上皮和固有层巨噬细胞中过度核转位。p65特异性反义寡核苷酸抑制可有效诱导小鼠结肠炎缓解。糖皮质激素的临床疗效部分归因于对NF-κB的抑制。
11.12 The Role of NF-κB in Kidney Disease and IVDD
在肾脏损伤中，多种病理刺激通过PRRs激活NF-κB和MAPK；在椎间盘退变（IVDD）中，IL-1β通过NF-κB上调基质金属蛋白酶（MMPs）。SIRT1通过去乙酰化p65沉默NF-κB转录活性，保护细胞外基质（ECM）完整性。
11.12.1 Critical Summary: Resolving the Pharmacological Conundrum of Apoptosis
NF-κB的细胞保护作用在肿瘤中必须通过情境感知精准靶向，解偶联恶性生态位中的抗凋亡屏蔽与生理性存活网络，利用合成致死策略选择性暴露癌细胞。
11.12.2 Mastering the Rheostat of Systemic ‘Metaflammation’
NF-κB的极端多效性是双刃剑，治疗需从通用免疫抑制转向时空精确调节，通过靶向组织特异性上游激酶或翻译后调节因子（如CK2）区分急性生理防御与慢性病理过度激活。
11.12.3 Reframing Insulin Resistance as an Immunometabolic Disorder
胰岛素抵抗是核心免疫代谢疾病，FFA-NF-κB正反馈循环需整合免疫调节与代谢纠正，解偶联代谢传感器与炎症效应器。
12 Novel Therapeutic Approaches
12.1 Pharmacological Inhibitors of NF-κB
NF-κB作为药物靶点，经典药物（如糖皮质激素）存在严重副作用。下一代精准干预包括寡核苷酸疗法（ONTs，如ASOs、siRNAs、miRNAs、适配体和诱骗ODNs），提供转录组水平高度特异性调节。天然植物化学物（如根皮素、类黄酮）通过拆解NF-κB通路发挥抗炎作用。IκBα超抑制因子作为显性负突变体实现选择性NF-κB阻断。基因治疗使用AAV和腺病毒载体，但免疫原性限制临床转化。
12.1.1 NF-κB Decoy Oligodeoxynucleotides (ODNs)
诱骗ODNs通过合成双链DNA构建体携带共识κB结合基序，作为分子陷阱竞争性隔离NF-κB二聚体，沉默下游促炎级联。与上游抑制剂相比，提供优越分子精度。然而，临床转化面临组织选择性递送和核酸酶降解挑战。化学修饰包括硫代磷酸酯（PS）修饰提高抗核酸酶能力但引入非特异性蛋白结合。锁核酸（LNAs）通过构象限制提供热力学稳定性和核酸酶抗性，优于肽核酸（PNAs）。先进系统包括适配体介导靶向递送、光笼核苷酸和微RNA驱动的催化发夹组装（CHA）系统。
12.2 LNP Transporters for DNA Decoy Delivery
脂质纳米颗粒（LNPs）通过多组分组装（阳离子/可电离脂质、胆固醇、磷脂和PEG化脂质）提供高效包封和细胞质释放。工程化“智能”脂质体实现刺激响应行为（如pH或氧化敏感性），提高特异性并降低脱靶毒性。
12.3 Critical Summary: Transcending the Limitations of Blunt Pharmacological Blockade
传统广谱抑制剂需转向转录组精度和情境依赖性调节。ONTs和显性负突变体提供前所未有的分子选择性。天然多靶点植物化学物提供辅助策略。最终临床可行性取决于组织选择性配制策略。
12.3.1 Bioengineering the Optimal Transcriptional Sink
诱骗ODNs是优雅的“转录陷阱”，但需平衡核酸酶稳定性与靶亲和力。LNAs作为优越架构，提供绝对核酸酶抗性并保留静电完整性。整合到刺激响应范式（如miRNA驱动CHA系统）实现时空精度。
12.3.2 Bridging the Translational Divide With Smart Nanocarriers
LNPs解决了核酸疗法的基本药代动力学挑战，但实现精确肝外靶向和微环境特异性释放是下一步。工程化“智能”刺激响应LNPs，利用疾病特异性线索（局部酸中毒、ROS），将有效但脆弱的NF-κB诱骗转化为临床可行精准药物。
13 Challenges, Limitations and Future Prospects
DNA诱骗ODNs的临床转化受限于体内半衰期短和脱靶毒性。需要先进纳米技术递送载体以实现靶向细胞内积累。必须考虑反馈回路、信号通路串扰和宿主微环境动态。需建立药代动力学-药效学（PK/PD）整合和稳健的靶点参与生物标志物。
14 Conclusion
NF-κB的治疗调控需评估局部分子微环境和遗传背景。非经典通路在肝脏病理中尤为关键。未来研究需解码RelB-p52异源二聚体的核动力学，并阐明经典与非经典通路的时空交叉。临床转化受限于剂量限制性全身毒性，需采用精准剂量范式和天然化合物。利用替代生物标志物（如FLCs）动态监测靶点参与。
14.1 The Paradigm Shift in NF-κB Targeted Therapeutics
NF-κB靶向干预必须从广谱抑制转向时空精确、情境感知调节。需要整合先进递送平台和系统生物学理解（特别是SIRT1/NF-κB轴）。动态体内谱分析和替代生物标志物对于实时靶点参与至关重要。最终，解析经典与非经典臂的细微串扰将把复杂网络转化为可成药精准靶点。
