《Dermatology and Therapy》：Epidemiology and Treatment Patterns of Stage III Resectable Melanoma Treated with Adjuvant Therapy: A Real-World Study Using the SNDS Database in France
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在宏观病变领域新辅助免疫治疗（IO）出现之前，IO与靶向治疗被推荐作为III期可切除黑色素瘤的辅助治疗手段。然而，关于其临床应用及结局的真实世界证据仍然有限。本研究旨在描述法国接受辅助治疗的III期可切除黑色素瘤患者的治疗模式及生存结局。
本研究采用回顾性队
在宏观病变领域新辅助免疫治疗（IO）出现之前，IO与靶向治疗被推荐作为III期可切除黑色素瘤的辅助治疗手段。然而，关于其临床应用及结局的真实世界证据仍然有限。本研究旨在描述法国接受辅助治疗的III期可切除黑色素瘤患者的治疗模式及生存结局。
本研究采用回顾性队列研究设计，利用覆盖法国近99%居民的法国国家健康数据系统（Système National des Données de Santé，SNDS）的完整数据，识别2019年1月1日至2021年12月31日期间开始接受辅助纳武利尤单抗（nivolumab，NIVO）、帕博利珠单抗（pembrolizumab，PEM）或达拉非尼-曲美替尼（dabrafenib-trametinib，DT）治疗的成年患者。随访截至2023年12月31日或死亡。排除标准包括：既往转移性疾病、其他活动性恶性肿瘤或既往使用过研究药物。研究结局包括复发时的治疗模式（采用桑基图描述）以及生存情况（无复发生存[recurrence-free survival，RFS]、总生存[overall survival，OS]），采用Kaplan-Meier法进行评估。
研究共纳入2612例接受辅助治疗的切除术后III期黑色素瘤患者，其中1483例（56.8%）接受NIVO，635例（24.3%）接受PEM，494例（18.9%）接受DT。NIVO组、PEM组和DT组的中位年龄分别为64.0（52.0–73.0）岁、64.0（51.0–74.0）岁和58.0（46.0–70.0）岁。中位随访时间分别为39.5个月、38.9个月和36.9个月。36个月RFS（95%置信区间）分别为：NIVO组50.7%（48.0%–53.2%）、PEM组52.7%（48.6%–56.7%）、DT组48.3%（43.7%–52.7%）；36个月OS分别为：NIVO组81.8%（79.7%–83.8%）、PEM组82.3%（79.0%–85.2%）、DT组74.4%（70.1%–78.2%）。复发治疗中，免疫治疗占辅助NIVO/PEM患者复发治疗的75%，占辅助DT患者复发治疗的55%。
免疫治疗是III期黑色素瘤辅助治疗及复发治疗的基石，构成了绝大多数辅助治疗及复发治疗方案。尽管治疗手段有效，复发仍较常见，约半数患者在3年内复发，提示需要持续优化治疗策略。
**研究背景与问题提出**
黑色素瘤是起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，虽仅占皮肤癌的10%，但其高转移潜能使其成为致死率最高的皮肤癌类型。2023年法国黑色素瘤患病人数超过18万例，年新发病例近1.8万例，女性诊断中位年龄60岁，男性66岁。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）定义的III期黑色素瘤涉及区域性淋巴结转移，约占患者总数的10%。在辅助治疗广泛应用前，该期别患者10年总生存率约为50%，3年无复发生存率约为35%。
自2010年代末起，辅助免疫治疗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）和靶向治疗（达拉非尼-曲美替尼，即BRAF-MEK抑制剂）被推荐用于III期黑色素瘤的治疗。新辅助治疗方法正在兴起，但由于缺乏上市许可和医保报销，其应用尚不一致。尽管治疗手段取得进展，但III期可切除黑色素瘤真实世界中的治疗模式及长期结局数据仍然匮乏。基于此，研究人员开展了这项研究，旨在描述法国接受辅助治疗的III期可切除黑色素瘤患者的治疗模式，并评估其生存结局。该研究发表于《Dermatology and Therapy》，为临床决策提供了重要的真实世界证据。
**关键技术方法**
本研究为非干预性、基于人群的回顾性队列研究，数据来源为法国国家健康数据系统（SNDS）的医保理赔数据。该数据库覆盖法国近99%居民，包含人口统计学信息、医疗利用、诊断、手术操作、药物发放及生存状态等假名化数据。研究纳入2019年1月1日至2021年12月31日期间开始接受辅助NIVO、PEM或DT治疗的≥18岁III期可切除黑色素瘤患者，以首次辅助药物发放日期为索引日期，随访至2023年12月31日或死亡（以先到者为准），并收集索引日期前5年的治疗史和合并症信息。研究采用桑基图展示复发时的治疗模式；采用Kaplan-Meier法评估RFS和OS，中位随访时间采用逆Kaplan-Meier法估计。
**研究结果**
**研究人群特征**：在92,493例2019-2021年间至少有一次NIVO、PEM或DT发放记录的患者中，2612例符合纳入标准。NIVO是最常用的辅助治疗（1483例，56.8%），其次为PEM（635例，24.3%）和DT（494例，18.9%）。2019年纳入516例，2020年和2021年每年均超1000例，这与三种药物于2019年陆续获批辅助治疗适应证有关。NIVO使用比例在2019年达峰值（69.2%），此后趋于稳定（2020年52.6%，2021年54.8%）；DT使用比例从2019年的17.1%小幅增至2021年的20.0%。患者基线特征显示，DT组中位年龄最低（58.0岁），约53%为男性。主要合并症为其他皮肤疾病（约15%）、慢性呼吸系统疾病（约15%）和轻度肝脏疾病（约9%）。超过半数患者在大学附属医院接受治疗。
**纳武利尤单抗（NIVO）亚组分析**：1483例接受辅助NIVO的患者中，616例（41.5%）出现需治疗的复发。复发时78.4%使用免疫治疗，其中NIVO单药最常见（267例，43.3%），其次为NIVO联合伊匹木单抗（ipilimumab，IPI）（181例，29.4%）；BRAF-MEK靶向治疗占17.7%。251例（40.7%）为早期复发（<6个月），主要接受NIVO单药（62.9%）、NIVO+IPI（19.1%）或BRAF-MEK治疗（12.0%）；365例（59.3%）为晚期复发（≥6个月），主要接受NIVO+IPI（36.4%）、NIVO单药（29.9%）或BRAF-MEK治疗（21.4%）。227例（36.8%）接受第二线复发后治疗，主要为NIVO+IPI（33.0%）。中位随访39.5个月，12个月RFS率为68.0%（95%置信区间：65.5%–70.3%），36个月降至50.7%（48.0%–53.2%）；12个月OS率为95.6%（94.4%–96.5%），36个月为81.8%（79.7%–83.8%）。16.1%出现局部复发，39.9%发生远处转移。
**帕博利珠单抗（PEM）亚组分析**：635例接受辅助PEM的患者中，247例（38.9%）出现需治疗的复发。复发时75.3%使用免疫治疗：PEM单药占36.4%，NIVO+IPI占30.4%，NIVO单药占7.7%；BRAF-MEK靶向治疗占21.1%。86例（34.8%）为早期复发，主要接受PEM（59.3%）、NIVO+IPI（24.4%）或BRAF-MEK治疗（13.9%）；161例（65.2%）为晚期复发，主要接受NIVO+IPI（33.5%）、PEM（24.2%）或BRAF-MEK治疗（24.8%）。97例（39.3%）接受第二线复发后治疗，主要为BRAF-MEK（38.1%）或NIVO+IPI（26.8%）。中位随访38.9个月，12个月RFS率为74.5%（70.9%–77.7%），36个月为52.7%（48.6%–56.7%）；12个月OS率为95.7%（93.9%–97.1%），36个月为82.3%（79.0%–85.2%）。17.7%出现局部复发，34.4%发生远处转移。
**达拉非尼-曲美替尼（DT）亚组分析**：494例接受辅助DT的患者中，212例（42.9%）出现需治疗的复发。复发时54.7%使用免疫治疗，BRAF-MEK靶向治疗占42.9%：NIVO+IPI占25.9%，NIVO单药占17.9%。67例（31.6%）为早期复发，主要接受BRAF-MEK治疗（64.2%）、NIVO单药（16.4%）或NIVO+IPI（10.4%）；145例（68.4%）为晚期复发，主要接受NIVO+IPI（33.1%）、BRAF-MEK治疗（33.1%）或NIVO单药（18.6%）。98例（46.2%）接受第二线复发后治疗，主要为BRAF-MEK（38.1%）、NIVO单药（17.3%）或NIVO+IPI（12.2%）。中位随访36.9个月，12个月RFS率为70.9%（66.6%–74.6%），36个月为48.3%（43.7%–52.7%）；12个月OS率为91.1%（88.2%–93.3%），36个月为74.4%（70.1%–78.2%）。8.9%出现局部复发，44.9%发生远处转移。
**研究讨论与结论**
这是首个描述法国III期可切除黑色素瘤辅助治疗真实世界治疗模式及生存结局的研究，随访时间长达4年。研究确认免疫治疗是III期黑色素瘤辅助及复发治疗的基石：辅助阶段免疫治疗占比超80%，NIVO占所有辅助免疫治疗的70%；复发时免疫治疗约占75%。这一免疫治疗的主导地位与英国等欧洲国家数据一致。值得注意的是，尽管BRAF突变率预计为40%–60%，辅助DT使用比例仅20%，反映了临床实践对免疫治疗的偏好。
复发模式分析显示，早期复发（<6个月）中超过半数患者继续使用与辅助期相同的方案，可能代表局部或区域复发以"二次辅助"模式处理；而晚期复发更多涉及治疗升级或转换，特别是采用NIVO+IPI方案，可能反映远处疾病进展或耐药现象。研究同时证实化疗在黑色素瘤管理中的使用已大幅下降，复发治疗中化疗占比微不足道。
生存结局方面，辅助免疫治疗的RFS率与既往研究一致：NIVO和PEM的36个月RFS率均在50%左右，OS率约80%。DT组36个月RFS率（48.3%）低于国际真实世界研究报道的>60%，可能与该组缺乏明确适应证字段、存在转移期患者残余纳入有关，结果需谨慎解读。
**研究结论**：免疫治疗是III期可切除黑色素瘤管理的核心，构成了绝大多数辅助起始治疗（以NIVO为主）和复发治疗（常为NIVO+IPI）。尽管治疗手段不断进步，复发仍较常见，约半数患者在36个月时复发。这些发现强调了持续优化患者筛选、早期复发检测的必要性，以及真实世界数据在指导未来治疗策略（包括黑色素瘤新辅助治疗和II期辅助治疗）中的重要作用。
