综述：抑郁中靶向神经炎症：Sigma-1受体调节的整合作用

《Journal of Neurochemistry》：Targeting Neuroinflammation in Depression: The Integrative Role of Sigma-1 Receptor Modulation

　　

抑郁症是全球致残的主要原因，但传统单胺能抗抑郁药（monoaminergic antidepressants）治疗不足，因其起效延迟、疗效不一且副作用显著。累积的证据将神经炎症（neuroinflammation）——由胶质细胞功能障碍、外周-中枢免疫串扰及相关细胞应激通路驱动——定位为抑郁症发病机制中的关键上游机制，导致神经递质失调和突触可塑性受损。本综述考察了Sigma-1受体（Sigma-1 receptor, Sig-1R）的整合作用，该受体是一种主要定位于线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane, MAM）的配体操作分子伴侣，作为减轻这种神经炎症级联反应的有前景的治疗靶点。研究人员系统地综合了临床前证据，证明Sig-1R的药理学激活产生广泛的抗神经炎症效应，包括促进小胶质细胞稳态并转向抗炎表型、减弱反应性星形胶质细胞增生、抑制关键促炎信号枢纽如核因子κB（NF-κB）和NLRP3炎症小体，以及减轻少突胶质细胞功能障碍。除免疫调节外，Sig-1R激活缓解内质网应激、增强自噬和线粒体自噬清除、支持线粒体生物能量学并加强内源性抗氧化防御。这些作用共同打断了连接细胞应激、炎症和突触损伤的恶性循环。研究人员还评估了代表性Sig-1R激动剂的进展并回顾了现有临床试验数据，包括新型多靶点药物AXS-05的结果。遗传和药理学功能缺失研究进一步强调了Sig-1R在情绪调节和应激韧性中的关键作用。总之，Sigma-1受体是细胞稳态和适应的关键调节因子。其激动剂代表了一种有前景的治疗策略，超越了症状性单胺能调节，从机制上靶向抑郁症中核心的炎症和蛋白稳态紊乱，具有改善治疗效果的潜力。

**3 The Sig-1R: Molecular Properties, Distribution, and Core Functions**

**3.1 Structure of Sig-1R**
Sigma-1受体（Sig-1R）是一种配体操作的分子伴侣，主要定位于线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane, MAM）。晶体学研究表明，Sig-1R含有一个位于蛋白中部的单次跨膜结构域，其N端配体结合域朝向内质网（ER）腔，C端固醇结合域位于胞质侧。Sig-1R可呈现单体与寡聚体两种构象，激动剂（如(+)-戊唑辛）结合可稳定受体并促进其分子伴侣功能，促使Sig-1R与结合伴侣BiP解离，并转运至ER-线粒体接触位点，进而稳定离子通道与受体，调节钙稳态与神经元兴奋性。拮抗剂则稳定另一种构象，打断这些功能相互作用。

**3.2 Expression Pattern: Beyond Neurons**
Sig-1R在CNS中广泛表达，尤其在情绪调节相关脑区（海马、前额叶皮层、杏仁核、下丘脑和脑干单胺能核团）高度富集。除神经元外，Sig-1R在小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞（OLs）中也有功能性表达，提示其在胶质细胞中介导不同细胞类型特异性作用。在星形胶质细胞中，Sig-1R调节反应性、增强谷氨酸清除并促进营养因子释放；在少突胶质细胞中可能参与髓鞘形成；在内皮细胞中支持血脑屏障完整性。转录组分析表明Sig-1R mRNA在不同CNS细胞类型中表达比例与水平存在差异，但蛋白表达定量受抗体特异性限制。

**3.3 Sig-1R: Core Physiological Functions**
Sig-1R作为多能分子伴侣，在细胞应激下通过整合机制维持神经元与免疫稳态。其主要通过伴侣活性结合并稳定多种客户蛋白，包括离子通道（如NMDA受体、电压门控钙通道、钾通道Kv1.2）、G蛋白偶联受体（如μ-阿片受体、5-HT受体）和神经递质转运体（如SERT、DAT）。这些相互作用支撑其神经保护与抗应激效应：例如，稳定NMDA受体增强突触可塑性与BDNF依赖的促存活信号，同时防止兴奋毒性损伤；特异性调节5-HT_1A受体介导快速抗抑郁样作用。

**4 Role of Sig-1R in Modulating Neuroinflammation**

**4.1 Modulating Microglia Phenotype**
Sig-1R激动剂通过促进小胶质细胞从促炎表型（CD11b、iNOS、IL-1_β、TNF-α）向抗炎修复表型（CD68、CD206、Arg1、IL-10、TGF-_β）转变发挥抗炎作用。该效应在LPS刺激和慢性应激模型中一致观察到。机制上，Sig-1R激活抑制TLR4/MyD88驱动的NF-_κB活化（稳定I_κBα，阻止NF-_κB二聚体核转位）及MAPK通路（p38、JNK）。不同激动剂（如SKF83959与(+)-戊唑辛）可能通过不同MAPK通路发挥效应，提示变构调节剂与经典激动剂机制存在差异。

**4.2 Modulating Astrocyte Reactivity and Supportive Functions**
Sig-1R激动剂通过抑制NF-_κB信号通路，减少反应性星形胶质细胞分泌促炎介质（IL-6、TNF-α），并降低趋化作用以限制外周免疫细胞浸润。同时，Sig-1R激活增强星形胶质细胞的关键稳态功能：上调兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2）增强谷氨酸摄取，减轻兴奋毒性；促进BDNF释放（如LS-1-137、氟哌啶醇代谢物及SKF83959）。Sig-1R对星形胶质细胞呈现双重有益效应：抑制有害促炎信号同时增强营养支持。

**4.3 Modulating Glial Crosstalk: Oligodendrocyte Dysfunction**
Sig-1R调节少突胶质细胞分化和髓鞘形成。Sig-1R在少突胶质细胞成熟过程中表达显著上调，过表达促进少突胶质前体细胞（OPCs）分化，而siRNA敲低则抑制该过程。在病理条件下，反应性星形胶质细胞释放TNF-α可刺激OL分化，但IL-1_β可能诱导OL凋亡和低髓鞘化。小胶质细胞-OL轴通过调节OPC增殖和分化促进髓鞘修复。Sig-1R激动剂可能通过调节小胶质细胞功能减轻OL损伤和抑郁样行为。

**4.4 Regulation of Monocyte-Driven Neuroinflammation**
Sig-1R通过周细胞激活调节单核细胞跨BBB浸润：在可卡因作用下，Sig-1R从ER脂滴转位至周细胞质膜脂筏，与c-Src激酶相互作用，触发PDGFR-_β磷酸化和NF-_κB核转位，上调趋化因子CXCL10，促进单核细胞迁移。Sig-1R敲除或药理学抑制可阻断该级联反应。在HIV感染巨噬细胞中，Sig-1R激活增加病毒复制和cathepsin B分泌，而拮抗剂BD-1047通过上调线粒体和ER伴侣蛋白维持溶酶体完整性。此外，Sig-1R以Rac1依赖性方式支持巨噬细胞胞葬作用，在树突状细胞中抑制促炎细胞因子并增强IL-10分泌，调节Th1/Th17极化。

**4.5 Modulating Endoplasmic Reticulum Stress and Protein Misfolding**
Sig-1R作为动态调节器，通过抑制过度UPR激活打破ER应激与神经炎症的恶性循环。激动剂（如氟伏沙明）可降低ER应激标志物（GRP78/BiP、CHOP、磷酸化PERK、IRE1、eIF2α）。分子层面，配体结合后的Sig-1R与BiP/GRP78相互作用，促进BiP从IRE1和PERK的管腔域解离，减弱其激活。IRE1激活减弱降低XBP1s产生和JNK通路激活；PERK抑制减少eIF2α磷酸化和ATF4/CHOP表达，从而阻止线粒体凋亡和炎症反应。

**4.6 Enhancing Autophagy/Mitophagy and Mitochondrial Biogenesis**
Sig-1R激活通过稳定电子传递链组分和电压依赖性阴离子通道减少线粒体ROS生成，并上调Nrf2依赖性抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽）。慢性不可预测温和应激模型显示Sig-1R激活增强自噬流（增加LC3-II、Beclin1，降低p62/SQSTM1），促进受损线粒体的线粒体自噬清除，减少NLRP3炎症小体激活。此外，Sig-1R通过ERK1/2信号增强CD38表达，促进星形胶质细胞向神经元的线粒体转移，支持神经突生长和神经元存活。合成激动剂普利多匹定（pridopidine）在慢性应激动物中上调自噬标志物，并伴随NLRP3炎症小体活化和神经炎症减轻。

**4.7 Sig-1R-Modulated Microbiota in Depressive Pathophysiology**
肠脑轴通过肠道上皮屏障、HPA轴及微生物代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）调节抑郁病理。Sig-1R激动剂氟伏沙明可恢复甲基苯丙胺诱导的肠道菌群失调并激活海马BDNF/TrkB信号通路。Sig-1R敲除小鼠出现显著抑郁样行为，伴随肠道菌群组成改变（Alistipes、Alloprevotella、Libiksteris相对丰度降低）。将Sig-1R敲除小鼠的粪便微生物移植至野生型受体小鼠，可复现肠道菌群失调和抑郁样表型，证明Sig-1R调节的肠道菌群在抑郁病理中的因果作用。

**5 Sig-1R-Mediated Anti-Neuroinflammatory Effects Translate to Antidepressant Outcomes**

**5.1 Specificity of Sig-1R Agonist Actions in Producing Antidepressant-Like Effects**
多种选择性Sig-1R激动剂在啮齿类抑郁模型中产生显著抗抑郁样效应，并伴随抗神经炎症作用。PRE-084在CUMS、社会挫败和LPS模型中降低强迫游泳实验（FST）和悬尾实验（TST）不动时间，增加蔗糖偏好（SPT），同时降低促炎细胞因子（IL-1_β、TNF-α、IL-6）、抑制小胶质细胞激活、下调NLRP3炎症小体组分、减轻内质网应激，并上调BDNF。SA-4503（Cutamesine）增强海马BDNF表达，通过形成Sig-1R/5-HT_1A受体复合物、恢复GluN1水平和改善LTP发挥效应；但其II期临床试验（NCT00551109）结果未发表。Igmesine在临床前和开放标签试验中显示疗效，但多中心安慰剂对照研究仅在英国亚组中显示显著改善。YL-0919通过促进神经元重塑、恢复线粒体功能、抑制NF-_κB驱动神经炎症发挥多模式效应，并在小胶质细胞缺失模型中部分恢复小胶质细胞数量。性别因素影响Sig-1R功能：敲除小鼠中抑郁样行为仅出现在雄性，雌性在卵巢切除后表型显现，雌激素可能补偿受体缺失。

**5.2 Interaction of Antidepressant Drugs at Sig-1Rs**
多种临床抗抑郁药（三环类、MAOIs、SSRIs等）对Sig-1R具有显著亲和力。人脑PET研究使用[¹¹C]SA4503证实，高亲和力配体氟伏沙明可在活体人脑中取代示踪剂，而低亲和力SSRI帕罗西汀则不能。神经类固醇（DHEA、孕烯醇酮）和快速起效抗抑郁药氯胺酮也报道与Sig-1R相互作用。SSRI（特别是氟伏沙明）对脓毒症和COVID-19的保护作用可能部分通过Sig-1R激活介导，而非完全依赖5-羟色胺增强。

**5.3 Sig-1R in Depression: Complementary Evidence From Genetic Studies**
Sig-1R敲除小鼠表现出基线焦虑和抑郁样行为，伴随神经炎症信号增强（促炎细胞因子升高、小胶质细胞激活）以及突触可塑性和海马神经发生缺陷。药理学拮抗剂可阻断Sig-1R激动剂的行为和细胞效应。然而，组成型敲除模型存在发育性代偿改变，如饮酒表型在敲除小鼠与药理学抑制间存在差异，表明药理学干预更能揭示受体的急性调节作用。综合而言，Sig-1R功能缺失促进神经炎症、神经可塑性受损和应激易感性增加。

**5.4 Recent Clinical Trial Evidence**
氟伏沙明在抑郁症患者中减轻抑郁症状并降低IL-6水平，部分通过Sig-1R介导。AXS-05（右美沙芬-安非他酮）作为Sig-1R激动剂，III期试验中6周治疗在MADRS评分上优于安慰剂，39.5%参与者达到缓解，且优于安非他酮单药。IIa期试验中右美沙芬-奎尼丁组合使MADRS和QIDS-SR评分分别降低13.0和5.9分。这些结果支持多靶点治疗策略中纳入Sig-1R调节的前景。

**6 Summary and Outlook**
Sig-1R激活调节多条影响细胞健康与存活的信号通路，使其成为神经炎症相关神经疾病（如抑郁）的引人注目的治疗靶点。临床前、转化、药理学和临床证据一致表明Sig-1R在维持神经元和细胞稳态、可塑性和功能中的整合作用。受体调节单胺类、谷氨酸和炎症细胞因子等多种介质。NMDA受体拮抗剂/Sig-1R激动剂联合（右美沙芬-安非他酮）获FDA批准用于成人重性抑郁障碍，为Sig-1R靶向策略提供了临床先例。然而，既往选择性Sig-1R激动剂的转化失败提示仍需关注脱靶效应、细胞类型特异性信号和配体选择性。Sigma-2受体与Sig-1R共享类似配体结合谱，增加了药物设计复杂性。未来需开展基于生物标志物（外周或中枢炎症标志物）的患者分层临床试验，使用选择性PET示踪剂评估靶点占据，探索Sig-1R激动剂与传统抗抑郁药、抗细胞因子生物制剂或神经保护剂的协同方案，并验证反映中枢神经炎症消退的可靠标志物。这些努力将有助于阐明Sig-1R在抑郁中减轻神经炎症的作用，并推动机制指导的个性化抗抑郁策略发展。