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摘要
非整倍体是癌症的标志，与多种癌症类型的药物耐药性和不良临床结果相关。然而，目前尚无临床验证的疗法能够针对高度非整倍体的肿瘤。通过对近50万个肿瘤样本进行全面的基因组分析，我们发现POLE外切酶结构域突变与高非整倍体负担之间存在显著的相互排斥关系。这一发现通过癌症基因组图谱（TCGA）和癌症细胞系百科全书（CCLE）的数据得到了独立验证。概率模型显示，POLE外切酶缺失导致的突变数量增加及其独特的突变谱型增加了使染色体臂上关键基因失活的可能性，从而在高度非整倍体细胞中产生合成致死表型。功能实验表明，POLE外切酶活性对高度非整倍体癌细胞的存活至关重要，但在二倍体细胞中则不是必需的。这些发现表明，选择性抑制POLE外切酶活性可能是一种有前景的治疗策略，用于针对高度非整倍体肿瘤。
