《Journal of Neuroendocrinology》：Neuroendocrine tumours through an epigenetic lens: Emerging insights for diagnosis and treatment
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumours, NETs）是分化良好的上皮性神经内分泌肿瘤，好发于小肠、胰腺及肺部。NETs起源于具有激素分泌功能的神经内分泌细胞，这类细胞参与多种生理过程的调节。其恶性转化的特征是突变负荷较低，提示表观遗传机制可能参与其中。近年来，学界对驱动肿瘤细胞可塑性与肿瘤起始的表观遗传事件的认知不断深入，推动了NETs诊断与预后评估的发展。本文简要概述NETs的当前诊疗现状，梳理表观遗传调控作用的研究进展，重点阐述该机制如何影响NETs的肿瘤发生，以及在临床应用中的潜在价值。最后，本综述强调需针对这类罕见恶性肿瘤积累更多数据，以改善患者临床结局。
1 引言
神经内分泌肿瘤起源于广泛分布于各类上皮组织中的神经内分泌细胞，这类细胞可响应神经或化学信号，将激素与神经递质分泌至周围组织或血液循环中。NETs最常见于小肠（siNETs）、胰腺（pNETs）与肺部。过去15年的分子特征研究揭示了不同发病部位NETs的异质性：胰腺NETs中MEN1、DAXX/ATRX及mTOR通路相关基因的变异较为常见；小肠NETs除8.5%的患者存在CDKN1B突变外，无明确高频复发基因变异；肺NETs中仅不足10%的患者存在MEN1、ARID1A、EIF1AX突变。因此除MEN1外，尚无明确的NETs肿瘤驱动突变，提示存在其他机制参与疾病发生，很可能与表观遗传过程相关。
表观遗传机制在多种肿瘤的发生发展中已被证实，尤其与细胞可塑性密切相关。研究最广泛的表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA。对表观遗传修饰的研究不仅有助于阐明肿瘤发生的基础机制，也具有临床转化价值：表观遗传修饰具有可逆性，可通过开发表观遗传抑制剂实现靶向干预，目前已有多款此类药物进入常规临床应用。本综述首先整合NETs生物学现有研究证据，随后聚焦神经内分泌肿瘤发生中的表观遗传景观进展，重点阐述参与肿瘤发生的表观遗传机制、其对患者生存预后的预测价值，以及在诊断与治疗中的应用前景。
2 神经内分泌肿瘤
2.1 神经内分泌肿瘤的一般特征
神经内分泌肿瘤属于弥漫性内分泌系统的上皮性肿瘤，根据WHO 2022年内分泌与神经内分泌肿瘤分类，可分为分化良好的神经内分泌肿瘤与分化差神经内分泌癌（NECs）。NETs依据增殖标志物（核分裂象计数与Ki-67指数）分为低级别（G1）、中级别（G2）与高级别（G3）；NECs则表现为上皮分化差、细胞异型性显著、分子或遗传学异常频发，但仍保留神经内分泌标志物表达。
NETs可分为功能性肿瘤与非功能性肿瘤，前者因神经递质与激素分泌引发相关症状（以胃泌素、血清素、胰岛素分泌为主），严重时可危及生命，后者占比超过80%。NETs在发病率、转移模式与预后上均存在显著异质性，主要与起源部位相关。此外，NETs的肿瘤免疫微环境属于“冷”微环境，免疫细胞浸润水平低，患者对免疫治疗的应答较差。
NETs的发病危险因素包括年龄增长与遗传易感性，如MEN1、VHL、CDKN1B或TSC的生殖系突变。表观遗传调控因子兼抑癌基因MEN1与DAXX的杂合性缺失及功能失活，是促进激素分泌组织中NETs发生的关键事件。超过40%的散发性NETs（包括胰岛素瘤）患者，以及20%–40%的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者存在MEN1杂合缺失。
全球范围内NETs发病率为每年1–7/10万，美国为每年8.2/10万，且过去二十年呈上升趋势，主要归因于疾病认知提升与诊断技术进步。转移性NETs最常见的原发部位为小肠、胰腺与肺部。
2.2 小肠神经内分泌肿瘤
小肠神经内分泌肿瘤是最常见的NETs亚型，包含十二指肠、空肠与回肠来源肿瘤。过去数十年其发病率持续上升，美国1973年发病率为1.09/10万，2012年升至6.98/10万，增长6.4倍。原发性NETs的平均确诊年龄为47–68岁，小肠NETs确诊年龄多为66–67岁，中位总生存期（OS）5年为67%，10年为37%。疾病分期对生存影响显著：局限性疾病患者中位OS约160个月，转移性患者降至约60个月。小肠NETs起病早期多无症状，诊断难度大，多数患者在发生转移至肠系膜淋巴结、肝脏、肺部或腹膜后才被确诊。
约30%–40%的小肠NETs存在血清素分泌，引发“类癌综合征”，表现为腹泻、潮红、喘息与支气管痉挛；20%–50%的类癌综合征患者可进展为类癌心脏病（CHD），表现为右心瓣膜纤维化。
2.3 胰腺神经内分泌肿瘤
胰腺NETs的发病率从1973年的约0.2/10万上升至2012年的约0.8/10万。其患者生存预后略优于小肠NETs，中位5年与10年OS分别约为75%与60%。同样，分期显著影响生存：局限性疾病患者中位OS约240个月，转移性患者降至约25个月。胰腺NETs也可分为功能性与非功能性，前者包括胰岛素瘤（过量分泌胰岛素，反复发作者可出现危及生命的低血糖）、胃泌素瘤（过量分泌胃泌素，可导致腹泻与胃或十二指肠溃疡）等类型。
2.4 肺神经内分泌肿瘤
肺NETs偶可伴随血清素分泌引发类癌综合征。其发病率从1973年的0.3/10万上升至2012年的1.6/10万。肺NETs患者中位5年与10年OS分别为50%与40%，局限性疾病中位OS约240个月，转移性患者仅约10个月。
2.5 诊断与管理
NETs的诊断技术包括计算机断层扫描（CT）与磁共振成像（MRI）等常规影像学方法，用于明确肿瘤位置、性质及是否存在远处转移。正电子发射断层显像/计算机断层扫描（PET-CT）的应用进一步提升了检测精度：针对NETs表达的生长抑素受体的68Ga-DOTATOC显像对代谢活性转移灶与微小转移灶的检测灵敏度更高；侵袭性高的NET G3或NECs可选用18FDG显像。组织活检、内镜与超声内镜（EUS）可用于诊断与随访，组织学分析采用增殖标志物Ki-67、NET特异性标志物嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（Syn）与生长抑素受体2型（SSTR2A）。同时可检测尿液与血清中的血清素降解产物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）辅助诊断。
局限性或区域淋巴结受累的NETs首选手术切除以实现根治性控制。转移性NETs的治疗需由多学科专家团队根据原发部位、分化程度与分级、转移部位与负荷、肿瘤进展速度及症状综合制定：肿瘤负荷低、进展缓慢、无症状且以肝转移为主的患者可选择密切监测或生长抑素类似物（SSA）治疗；肿瘤负荷高或进展快的患者需根据原发部位选择方案，如胰腺NETs一线选用化疗，方案选择可参考O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）状态。二线及系统治疗包括放射性配体治疗（RLT）、mTOR抑制剂与抗血管生成药物。肺NETs的治疗策略与上述原则一致。小肠NETs因化疗疗效有限，SSA治疗失败后可直接采用RLT，再考虑mTOR抑制剂、抗血管生成药物或干扰素α。介入放射学手段如栓塞或化疗栓塞也可用于肝转移灶控制，上述治疗在抗肿瘤的同时还可减少激素分泌、缓解功能性肿瘤相关症状。此外需根据患者需求开展支持治疗，控制功能性肿瘤的激素分泌。
3 NETs中的表观遗传修饰
NETs是一类稳定型肿瘤，突变负荷极低，尤其是小肠NETs几乎无明确驱动突变，提示表观遗传事件失调可能是肿瘤起始与进展的重要驱动因素。表观遗传指不改变DNA序列的可逆、可遗传的基因表达调控变化，发生于转录前或转录过程中，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA三类。
3.1 DNA甲基化：机制、调控及在肿瘤中的作用
DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶上，由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化添加甲基，Ten-eleven易位（TET）等去甲基化酶可去除甲基，二者与CpG岛结合蛋白、染色质重塑因子协同发挥作用。人类约70%的基因由CpG岛启动子转录，CpG岛内胞嘧啶的甲基化会导致转录沉默，该过程需受到严格调控。DNA甲基化异常与多种人类疾病相关，在肿瘤中常表现为整体低甲基化与特定基因的高甲基化：整体低甲基化可导致原癌基因激活，特定抑癌基因启动子高甲基化则导致转录沉默，还可引发基因组不稳定、细胞周期异常、转录因子功能失调或凋亡启动失败。例如DNMT3B突变会影响正常基因表达，参与肿瘤发生，其在结直肠癌、子宫内膜癌与肝细胞癌中表达升高，但具体致癌机制尚未完全阐明。
3.1.1 小肠NETs中的DNA甲基化
小肠NETs存在整体低甲基化，导致细胞增殖与肿瘤存活相关基因过度激活；同时抑癌基因CDKN2A（p16/p14）、TP53、RASSF1A启动子常发生高甲基化，导致基因转录沉默，且该改变与转移发生相关。近期研究在小肠与阑尾NETs中发现与三种分子亚型（18LOH、MultiCNV、NoCNV）相关的特异性甲基化模式，G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路相关基因（如SST、TRTH）存在差异化甲基化，部分与患者生存相关，支持DNA甲基化可作为阑尾与小肠NETs的分子分型标志物与潜在治疗靶点。
DNA甲基化可作为小肠NETs的生物标志物：WIF1、RASSF1A、CTNNB1、CXCL14、NKX2-3、CDH1、P16、LAMA1等候选基因启动子频繁发生高甲基化，抑制抑癌与信号通路活性。例如WIF1在小肠NETs转移灶中甲基化水平高于原发灶，表达低于原发灶；RASSF1A与P16低表达与总生存期较差相关。肿瘤组织中LINE1重复序列的整体甲基化水平低于正常组织，与18号染色体缺失相关。体外实验显示，去甲基化剂5-氮杂胞苷可降低DNA甲基化水平，提升上述基因的表达。另有研究在97例小肠NETs样本中鉴定出21个表观遗传失调基因（包括CDX1、CELSR3、FBP1、GIPR），74%–86%的样本存在甲基化改变，可根据术后甲基化谱将患者分为三组，分组结果与无进展生存期相关。此外SST/SST2启动子甲基化与SST2 mRNA水平负相关，提示甲基化可调控生长抑素受体表达，对显像与治疗具有重要意义。综上，DNA甲基化缺陷在小肠NETs中普遍存在，可产生与预后相关的全局与基因特异性特征，并调控关键治疗靶点，是极具潜力的生物标志物来源。
3.1.2 胰腺NETs中的DNA甲基化
胰腺NETs具有特征明确的DNA甲基化图谱，普遍存在广泛的启动子高甲基化。抑癌基因RASSF1A在高达80%的胰腺NETs中发生高甲基化，与肿瘤体积增大、侵袭性增强及转移倾向相关；CDKN2A（高甲基化比例达40%）与TIMP3（高甲基化比例达44%）的高甲基化则与增殖活跃、转移及不良预后相关。机制研究显示，NAP1L1通过甲基化抑癌基因CDKN1C（p57KIP2）的启动子使其转录沉默，促进肿瘤细胞增殖与转移。DAXX缺陷的胰腺NETs存在DNA低甲基化，与患者不良预后相关，明确了异常DNA甲基化与肿瘤进展的直接功能关联。
全甲基化组分析显示，不同部位NETs具有特异性表观遗传特征：MEN1相关胰腺NETs高甲基化CpG位点更多，VHL相关肿瘤则以低甲基化为主；胰腺NETs高甲基化基因富集于DNA修复、染色质重塑、端粒维持、转录调控、细胞周期调控、蛋白质合成与加工通路，其高甲基化CpG位点数量多于小肠NETs与十二指肠NETs。APC 1A启动子高甲基化是MEN1相关胰腺NETs的特异性改变，可能是该类肿瘤发生的额外“打击”。
DNA甲基化可作为胰腺NETs的生物标志物：甲基化模式可将患者分为具有不同临床轨迹（肿瘤行为、治疗应答、预后）的亚组，为个体化治疗提供依据。抑癌基因启动子高甲基化可作为潜在标志物指导治疗策略优化，如恢复正常的甲基化状态。MEN1相关胰腺NETs较VHL相关与散发性胰腺NETs存在更广泛的CpG高甲基化，且不同综合征与原发部位的甲基化组特征存在差异。MGMT启动子高甲基化见于高达50%的非功能性胰腺NETs，与替莫唑胺等烷化剂的疗效相关，可作为晚期MEN1阳性患者的疗效预测标志物。RASSF1A高甲基化是MEN1相关胰岛素瘤的表观遗传标志物，MGMT启动子高甲基化是非功能性胰腺NETs的表观标志物，可据此开展精准靶向治疗。此外，LINE1甲基化可作为胰腺NETs的结局预测指标，低甲基化与更高的肿瘤分级相关，甲基化DNA标志物还可辅助诊断，其异常与组织学分级、临床预后相关。上述发现表明DNA甲基化改变可作为胰腺NETs的诊断与预后标志物，助力疾病分型，推动个体化治疗策略开发与临床管理优化。
3.1.3 肺NETs中的DNA甲基化
肺NETs的DNA甲基化研究相对有限，现有数据显示其具有作为生物标志物的潜力。抑癌基因启动子区异常甲基化导致其转录沉默，促进肿瘤生长与进展，如CDKN2A（编码p16INK4a）、RASSF1A与SOX17在肺NETs中频繁发生高甲基化。
DNA甲基化可作为肺NETs的生物标志物：甲基化谱分析可识别与组织学亚型（典型类癌vs不典型类癌）、转移潜能、内分泌活性及SSTR2表达相关的特异性表观遗传聚类，差异甲基化基因主要富集于细胞信号通路，有助于肺NETs的诊断分层。此外，MGMT启动子高甲基化可见于相当比例的肺NETs与神经内分泌癌（包括小细胞肺癌），可作为替莫唑胺治疗的疗效预测标志物，临床指南已推荐将其用于复发或难治性小细胞肺癌的患者筛选。RASSF1A启动子高甲基化在肺肿瘤（尤其是NETs）中频发，且与肿瘤分级相关，可用于区分高级别NETs与非小细胞肺癌。综上，肺NETs的DNA甲基化缺陷可提供有潜力的诊断与预后标志物，但部分仍需前瞻性临床研究验证。
3.2 组蛋白修饰：机制、调控及在肿瘤中的作用
DNA带负电荷，缠绕在带正电的组蛋白八聚体上（包含H2A、H2B、H3、H4各两个拷贝），形成核小体，即染色质的基本单位。染色质可分为转录活跃的常染色质与转录沉默的异染色质。组蛋白的氨基末端游离尾部可发生多种翻译后修饰，调控DNA的可及性，介导染色质的凝聚或松弛。不同组蛋白修饰的组合可协同或拮抗作用于染色质相关蛋白，决定染色质在转录活跃与沉默状态间的动态转换，该规律被称为“组蛋白密码”。组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶（HMTs）催化，发生在赖氨酸或精氨酸侧链上，根据修饰位点与状态的不同可激活或抑制转录：H3K4、H3K36、H3K79甲基化与转录激活相关，H3K9、H3K27、H4K20甲基化与转录抑制相关，这些修饰还可与DNA甲基化等其他表观遗传改变协同调控基因表达。除甲基化外，组蛋白还可发生乙酰化、磷酸化、瓜氨酸化、ADP核糖基化、泛素化与类泛素化等修饰。组蛋白修饰异常与肿瘤发生发展密切相关，例如zeste基因增强子同源物2（EZH2）过表达导致的强效基因沉默与多种实体瘤进展相关，EZH2是多梳抑制复合物2（PRC2）的核心催化亚基，参与转录抑制调控。
3.2.1 小肠NETs中的组蛋白修饰
小肠NET细胞存在区别于正常神经内分泌细胞的特异性组蛋白修饰特征：EZH2在原发灶与转移灶中高表达，正常小肠神经内分泌细胞中几乎无表达。使用CPI-1205、二甲双胍等药物抑制EZH2，可降低CNDT2.5、GOT-1神经内分泌细胞系的活力并促进凋亡；在CNDT2.5小鼠异种移植模型中敲除EZH2也可抑制肿瘤进展，证实该组蛋白修饰因子参与小肠NET的增殖与转移调控。但目前小肠NETs的组蛋白相关研究仍较少，且多基于小样本队列。
组蛋白修饰作为小肠NETs的生物标志物目前尚不成熟：PRC2的EZH2亚基催化H3K27甲基化，虽在小肠NETs中过表达且具有成药性，但目前仅作为治疗靶点探索，尚未成为成熟的临床生物标志物。
3.2.2 胰腺NETs中的组蛋白修饰
胰腺NETs中染色质重塑相关基因突变十分常见。散发性胰腺NETs的外显子测序显示，染色质重塑相关基因存在多个体细胞失活突变，其中编码menin的MEN1（menin是组蛋白H3K4甲基转移酶复合物的组分）突变率最高，占所有改变的44%；近半数胰腺NETs存在DAXX或ATRX突变，二者是转录与染色质重塑复合物的亚基，DAXX的体细胞突变率略高于40%。临床数据显示MEN1与DAXX/ATRX突变与更好的预后相关，凸显表观遗传失调在胰腺NETs中的核心地位。在MEN1相关胰腺NET细胞中，menin完全缺失足以驱动肿瘤起始，野生型menin的双等位基因缺失会通过组蛋白修饰异常与DNA高甲基化破坏基因表达的表观遗传调控，促进肿瘤发生。
胰腺NETs中多种组蛋白脱乙酰酶（HDAC）亚型表达水平高于正常内分泌组织，使用帕比司他（panobinostat）抑制HDAC可诱导细胞周期阻滞、凋亡与再分化。对超过150种表观遗传抑制剂的筛选显示，靶向HDAC、组蛋白去甲基化酶（KDMs）、组蛋白甲基转移酶与溴结构域“阅读器”的化合物可显著降低胰腺NET细胞活力并促进凋亡，证实其对组蛋白修饰机器的功能依赖性。组蛋白甲基转移酶NSD3催化H3K36me2，在胰腺NET模型中发挥癌基因驱动作用，其缺失可降低增殖与H3K36me2水平，功能获得性突变则会加速肿瘤生长。
其他组蛋白修饰也被报道参与胰腺NETs发生，如H3糖基化可能与胰岛素瘤的高葡萄糖摄取特征相关。此外，PRC2的催化亚基EZH2沉积H3K27me3标记，可沉默抑癌基因与细胞分化相关基因，使癌细胞维持在增殖与未分化状态。多梳复合物在神经内分泌前列腺癌中沉默的基因与神经内分泌相关抑制特征（NEARS）相关，该特征是预后不良与神经内分泌表型转化的指标。上述发现明确了表观遗传改变（尤其是组蛋白修饰与染色质重塑复合物失调）在胰腺NETs起始与进展中的核心作用，也为其提供了极具潜力的治疗靶点。
组蛋白修饰作为胰腺NETs的生物标志物已有初步证据：DAXX表达缺失与更短的生存期及更具侵袭性的肿瘤进展相关；MEN1、DAXX、ATRX作为最常发生突变的染色质修饰因子，参与调控组蛋白甲基化，是组蛋白H3.3装载到端粒所必需的。但目前仍缺乏经临床验证的特异性组蛋白甲基化生物标志物。
3.2.3 肺神经内分泌肿瘤中的组蛋白修饰
对148例肺NETs（典型/不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌）的大规模测序显示，约45%的类癌与55%的癌存在染色质重塑基因（包括组蛋白修饰因子与SWI-SNF复合物组分）突变，是突变频率最高的基因类别，提示其在肺NETs发病中的核心作用。肺NETs中MEN1、EZH1、CBX6、KDM4A、PHF8、JMJC1C、SETD1B、NSD1、HDAC5、ARID1A、SMARCA1/2/4等组蛋白共价修饰因子与SWI/SNF复合物成员在40%–80%的类癌中发生突变。目前已有多项针对肺NETs的临床试验探索组蛋白修饰因子抑制剂与表观遗传通路靶向药物的疗效。
组蛋白修饰作为肺NETs的生物标志物研究显示，32例肺NETs（涵盖典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌）中存在H4K16乙酰化与H4K20三甲基化的进行性缺失，从低级别到高级别肿瘤逐渐降低，且与Ki-67染色呈负相关，可反映肿瘤分级与增殖活性，具备作为肿瘤生物标志物的潜力。综上，组蛋白甲基化异常与肺NETs分级相关，但相关生物标志物尚未进入常规临床应用，目前已验证的肺NETs表观遗传标志物仍以DNA甲基化为主。
3.2.4 血清素驱动的NETs转移表观遗传调控
血清素是一种神经递质，除介导脑功能、消化道动力等生理作用外，在部分小肠与肺NETs中过量产生，可引发腹泻、潮红、类癌心脏病、支气管痉挛等致命症状。近年研究发现，血清素可通过转谷氨酰胺酶2（TGM2）与H3组蛋白结合，增强TFIID与H3K4me3的结合，调控基因表达，该翻译后组蛋白修饰参与室管膜瘤发生，调控发育相关转录因子的表达，因此靶向组蛋白血清素化具有治疗价值。近期神经内分泌前列腺癌模型研究显示，组蛋白血清素化参与肝转移的发生：其可触发多形核中性粒细胞中的组蛋白凝聚，促进中性粒细胞胞外诱捕网在肝脏形成，共同驱动转移进展。靶向TGM2抑制组蛋白血清素化，或使用氟西汀（已获批的抗抑郁药）抑制5-羟色胺转运体（SERT），可减少中性粒细胞胞外诱捕网形成，抑制神经内分泌肿瘤肝转移。
综上，组蛋白修饰在NETs的基因表达与染色质状态调控中发挥核心作用，EZH2、HDACs、MEN1、DAXX、ATRX等酶或调控因子的异常，以及组蛋白血清素化等新兴修饰，共同驱动肿瘤生长、转移与治疗抵抗，既阐释了NETs发病的关键机制，也为新型表观遗传疗法提供了靶点。
3.3 非编码RNA在基因表达调控与肿瘤中的作用
非编码RNA（ncRNAs）是基因表达调控的重要参与者。人类基因组约75%可被转录为RNA，但仅3%会进一步翻译为蛋白质，其余均为非编码RNA。ncRNAs根据长度、结构与定位分为不同类别，可作为癌基因或抑癌基因参与肿瘤起始与进展调控。长非编码RNA（lncRNAs）与环状RNA（circRNAs）长度均超过200 nt，circRNAs可视为lncRNAs的子类，二者呈线性或环状结构，参与染色质的表观遗传调控，其体细胞或生殖系改变可驱动肿瘤发生。微小RNA（miRNAs）长度约22 nt，可与靶mRNA的互补序列结合，招募RNA诱导沉默复合物（RISC）降解mRNA，抑制基因表达。此外，lncRNAs可作为miRNA的“海绵”，通过碱基互补结合miRNA，阻止其与靶mRNA相互作用。Piwi相互作用RNA（piRNAs）长度为23–32 nt，通过与PIWI家族蛋白结合参与染色质表观遗传调控，在动物生殖细胞中可沉默转座元件以保护基因组稳定性。NETs中也存在miRNA失调，涉及胰腺NETs、小肠NETs与肺类癌等多种亚型。
3.3.1 小肠NETs中的非编码RNA
小肠NETs是miRNA失调研究最深入的NETs亚型之一。对原发回肠NETs与转移性肿瘤的比较分析显示，转移灶中miR-133a、-145、-146、-222、-10b表达下调，miR-183、-488、-19a、-19b表达上调。对24例不同分期高分化小肠NETs的全miRNA谱分析鉴定出9个随进展持续失调的miRNA：miR-96、-182、-183、196a、200a上调，miR-31、-129-5p、-133a、-215下调。
部分miRNA的生理功能及其失调与疾病的关系已被明确：miR-133a位于18号染色体，参与肌肉分化与增殖，其在肥厚性肌肉组织、舌鳞状细胞癌、肝细胞癌、肺癌及骨髓增殖性疾病的中性粒细胞中频繁下调，也可能参与原发回肠NETs向转移的进展。直肠NET的lncRNA分析发现了两种新的转录本（MSTRG30689.1、MSTRG341161.1）在小肠NETs与胰腺NETs中均高表达，提示胃肠道NETs可能存在共享的lncRNA调控程序，但小肠NETs的功能研究仍有待开展。
非编码RNA可作为小肠NETs的生物标志物：小肠NET组织的多组研究一致显示其特征性miRNA谱，与正常小肠相比共有39个miRNA失调，其中miR-204-5p、miR-7-5p、miR-375在肿瘤中显著上调，miR-1、miR-143-3p在淋巴结与肝转移灶中较原发灶下调。另有研究证实9个miRNA（miR-96、-182、-183、196a、200a上调，miR-31、-129-5p、-133a、-215下调）随肿瘤进展发生规律性改变。循环miR-125b-5p、miR-362-5p、miR-425-5p、miR-500a-5p在小肠癌患者中上调，可区分患者与健康人群，还可用于术后残留/复发疾病的监测。更大样本的队列研究（42例肿瘤、37例患者）显示，miRNA模式可定义转移性小肠NETs的分子亚型，与分级、染色体扩增及增殖水平相关，其中miR-375下调可预测更短的总生存期。综上，特定miRNA的表达特征可作为小肠NETs肿瘤进展的有效生物标志物，具备诊断与预后应用价值。
3.3.2 胰腺NETs中的非编码RNA
胰腺NETs中ncRNA（尤其是miRNA与lncRNA）普遍发生失调。对胰腺NETs与健康胰腺的深度测序显示，其特征性miRNA-mRNA表达谱可清晰区分肿瘤与正常组织，涉及神经内分泌功能（miR-7与Reg家族基因）、黏附（miR-216家族与NLGN1、NCAM1、CNTN1；miR-670与CLDN1、CLDN2）、代谢（miR-670与BCAT1/MPST；miR-129与CTH）等多条通路的失调。一项纳入7例胰腺NETs与19例正常胰腺的病例对照研究分析了84个miRNA，发现14个显著差异表达（miR-1、miR-133a-3p、miR-210-3p、miR-7-5p、miR-10a-5p、miR-92b-3p、miR-132-3p、miR-221-3p、miR-29b-3p、miR-107、miR-103a-3p、let-7b-5p、miR-148a-3p、miR-202-3p），其中6-miRNA组合可有效区分胰腺NETs与正常组织。miR-21、miR-103/107、miR-204、miR-155也存在复发性改变，其中miR-21与Ki-67指数及肝转移相关，证实miRNA失调是胰腺NETs的普遍特征。此外，MEN1相关非功能性胰腺NETs中外泌体miR-451与lncRNA NEAT1_1频繁失调，NEAT1_1水平与肿瘤组织中STAT3活化密切相关，提示ncRNA通路参与胰腺NETs发生。
非编码RNA可作为胰腺NETs的生物标志物：特征性miRNA谱可区分胰腺NETs组织与正常胰腺及其他胰腺肿瘤，其表达模式与肿瘤分级、转移状态、Ki-67指数相关。例如miR-196a上调与患者总生存期缩短显著相关；miR-21、miR-642、miR-210被鉴定为侵袭性肿瘤的标志物，与高Ki-67指数、晚期分期及转移扩散相关；miR-103、miR-107上调与miR-155下调是肿瘤组织的特征性改变。miR-7-5p、miR-129-5p在胰腺NETs中上调，miR-216家族下调，其中miR-7-5p在所有NETs病例中表达量较对照高48倍，其上调可抑制细胞增殖并诱导凋亡，具备诊断与治疗潜力。上述差异表达miRNA及其调控网络（涉及miR-7、miR-216、miR-670、miR-129等）与细胞黏附、代谢、神经内分泌功能改变相关，为后续生物标志物开发提供了基础。此外，miR-106b+miR-130b 3p+miR-127-3p+miR-129-5p+miR-30d-5p组合区分G1与G2级胰腺NETs的灵敏度约83%、特异度约88%，可用于患者分层。循环miRNA与lncRNA也被认为是具有潜力的胰腺NETs生物标志物，但目前仍处于基础研究阶段，尚未纳入常规临床管理。
3.3.3 肺神经内分泌肿瘤中的非编码RNA
对12例肺NETs（典型/不典型类癌、小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌）的763个miRNA筛查显示，不同亚型间存在44个显著差异表达的miRNA，其中12个差异极显著（p<0.01），部分与分级和生存相关（miR-22、miR-29a、miR-29b、miR-29c、miR-367、miR-504、miR-513C、miR-1200为负相关；miR-18a、miR-15b、miR-335、miR-1201为正相关；let-7d、miR-19、miR-576-5p、miR-340、miR-1286与生存相关）。这些miRNA特征可区分类癌与高级别神经内分泌癌，与肿瘤侵袭性相关，支持miRNA失调在肺NETs生物学中的普遍作用。
功能研究显示，miR-494-3p上调可激活Notch1与PI3K信号通路，促进肿瘤起始细胞增殖；miR-145则通过抑制OCT4 mRNA表达发挥抑制作用；miR-31下调与let-7上调协同诱导肿瘤起始细胞周期阻滞。此外STAT3活化可通过启动子上调lncRNA HOX转录反义RNA（HOTAIR），通过上皮间质转化（EMT）驱动肺肿瘤发生。
非编码RNA可作为肺NETs的生物标志物：miR-29家族成员的表达与肿瘤分级呈负相关，在肺NETs中具有亚型特异性，可辅助诊断、分级与预后评估，但尚未进入常规临床应用。综上，ncRNA（尤其是miRNA）在各类NETs中普遍失调，具备极强的生物标志物潜力，但其临床转化仍需更多研究验证。
4 表观遗传治疗
4.1 靶向DNA甲基化
5-氮杂胞苷与5-aza-2′-脱氧胞苷等DNA甲基化抑制剂可通过抑制DNA甲基化，重新激活关键调控基因的表达，已在多项研究中显示出抗肿瘤潜力。5-aza-2′，2′-二氟脱氧胞苷（NUC013）也在癌症治疗中开展探索，可在小鼠异种移植模型中延长生存期，其作用靶点为负责DNA甲基化的DNMT与核糖核苷酸还原酶（RNR），后者是脱氧核苷酸合成的关键酶。但这类药物在临床应用中存在固有不稳定性与剂量限制性血液学毒性等问题，限制了其疗效，亟需开发可规避上述缺陷的下一代化合物。
4.2 靶向组蛋白修饰
多项II期研究探索了HDAC抑制剂在NETs中的治疗潜力，但总体临床获益有限。最早的研究在8例小肠与胰腺NETs患者中评估了丙戊酸，虽无客观缓解，但83%的可评估患者达到疾病稳定，中位无进展生存期（PFS）为13个月，毒性可控，仅1例患者出现≥3级疲劳与低钠血症。后续帕比司他在15例不同起源NETs患者中开展测试，同样未观察到客观缓解，研究按Simon两阶段设计提前终止，中位PFS为9.9个月，≥3级毒性主要为血小板减少与疲劳，以及厌食、腹泻、恶心等胃肠道反应。罗米地辛（depsipeptide）在15例异质性患者中的试验因多例心脏不良事件提前终止，无法评估主要终点与PFS，最常见的严重毒性为贫血与恶心（各占13%）。恩替诺特在4例既往接受过中位1.5线治疗的患者中开展研究，同样无客观缓解，研究被申办方提前终止，中位PFS为12.5个月，≥3级毒性主要为中性粒细胞减少与低磷血症。
上述试验表明，HDAC抑制剂在NETs中难以转化为有意义的临床获益：虽可偶尔观察到疾病稳定，但始终无客观缓解，且血液学与心脏毒性常限制治疗持续。这提示需要更精准的患者筛选策略、联合治疗方案或下一代表观遗传调节剂，以充分评估染色质调控靶向治疗在NETs中的潜力。
如前所述，EZH2过表达可导致基因沉默，与患者不良预后相关。研究显示，在转移性前列腺癌中使用小干扰
