中性光生N中心自由基作为通用催化直接氢原子转移平台用于脂肪族C(sp3)–H官能团化

《Nature Catalysis》：Neutral photogenerated N-centred radicals as a general, catalytic direct hydrogen atom transfer platform for aliphatic C–H functionalization

　　

向广泛存在的脂肪族C–H键中引入多样化官能团具有重要价值，但在催化领域仍具挑战性。尽管氢原子转移（HAT）已成为一种关键策略，现有方法通常依赖O中心自由基，这类自由基要么由具有危险性的化学计量过氧化物产生，要么在光催化剂（PC）的激发态中形成，而后者往往表现出非选择性的激发态反应性，且不利于围绕反应中心进行结构调控。该研究报道了一种通用平台：易于制备的9-芳基吖啶催化剂，这是一类中性、N中心光催化剂，可在温和条件下介导脂肪族C–H键的氢原子转移。该策略能够高效生成烷基自由基，从而实现从活化底物到气态乙烷在内的多种官能团化反应。该平台具有广泛的底物适用范围、可放大性，并且兼容过渡金属催化以及多组分反应。研究人员通过药物合成子（pharmaceutical synthons）的简化合成及生物活性分子的后期官能团化展示了其应用价值。详细的机理研究强调了催化剂9-芳基部分邻位取代基的关键作用，为催化剂设计提供了合理依据。

这篇发表于《Nature Catalysis》的论文围绕脂肪族C(sp³)–H键的直接官能团化问题展开。脂肪族C–H键在有机分子中普遍存在，但由于键解离焓较高、化学惰性强，如何在不预先安装导向基或活化基的前提下实现其选择性转化，一直是现代催化化学的重要难题。氢原子转移（HAT，指通过自由基途径直接断裂C–H键的策略）为解决这一问题提供了高效思路，尤其在光催化推动下，能够利用光子作为清洁能量输入，在温和条件下实现惰性键活化。然而，已有直接氢原子转移（d-HAT）体系大多建立在O中心光催化剂基础上，例如羰基化合物、多金属氧酸盐及金属-氧体系。这些体系虽然有效，但普遍存在催化剂结构调控有限、反应模式受限、部分体系依赖危险氧化剂或激发态副反应复杂等不足。因此，开发不同于传统O中心体系的新型d-HAT平台，对于拓展脂肪族C(sp³)–H键官能团化的反应边界具有重要意义。

在这一背景下，研究人员提出以中性N中心自由基（N-centred radicals, NCRs）为核心构建新型光诱导d-HAT平台。与C中心或O中心自由基相比，N中心自由基在催化HAT中的应用明显不足，尤其是在激发态直接参与HAT的体系中更为罕见。研究人员受到O中心光催化剂激发态双自由基特征的启发，设想含氮中性芳香光催化剂在受光激发并发生系间窜越（ISC）后，可能生成具备N中心自由基特征的三重态，从而直接从脂肪族C(sp³)–H键夺取氢原子。基于这一理念，研究人员选择9-芳基吖啶（Ar-Acr）作为催化剂骨架，并最终建立了以A1和A2为代表的两类具有互补反应性的中性N中心光催化剂体系。研究表明，这一平台不仅可实现多类烃底物的烷基自由基生成及后续转化，还能够与Ni、Cu等过渡金属催化体系耦合，完成C(sp³)–H烷基化、芳基化、C(sp³)–C(sp³)偶联、三组分双官能团化及多种杂原子官能团化，展现出广泛的合成适用性与方法学价值。

就主要技术方法而言，作者综合采用了有机光催化反应开发、连续流反应放大、Ni/Cu双催化体系构建、自由基捕获实验、氘代动力学同位素效应（KIE）实验、瞬态电子吸收光谱（TEAS）、电子顺磁共振（EPR）原位监测以及密度泛函理论（DFT）计算等关键方法。样本来源主要为商业可得烷烃、芳基溴化物、烯烃及官能化试剂，并在标准批次反应和连续流反应装置中评估催化性能。这些方法共同用于反应开发、机理验证与催化剂结构—活性关系解析。

Results

Catalyst development and C(sp³)–H alkylation scope
研究首先围绕未活化C–H键前体生成烷基自由基展开。作者以环己烷与苄叉丙二腈的Giese加成为模型反应，筛选N中心d-HAT光催化剂。简单吖啶因9位易受自由基进攻而不适合作为催化剂骨架，因此研究人员引入9-芳基取代以稳定潜在的PC•–NH中间体。商业可得的9-苯基吖啶已能提供中等收率，说明该设计具备可行性；进一步在9-芳基邻位引入氯取代后，A1将模型反应收率显著提升至98%，A2也表现出接近水平，证明9-芳基取代尤其是邻位位阻对催化活性至关重要。随后底物范围研究显示，该体系能够有效活化环烷烃、直链烷烃及双环烷烃等未活化烃底物，并对降冰片烷、金刚烷等展示明显区域选择性；对于正丁烷等轻质烷烃，同样能够顺利反应。对较易活化的苄位及杂原子α位C(sp³)–H键，A2优于A1，提示不同Ar-Acr催化剂之间具有互补性。研究还进一步扩展了自由基受体类型，除典型Michael受体外，还包括C=N、N=N及N=O键受体。连续流条件下，该方法可在较短停留时间内实现环己烷烷基化，并进一步拓展至气态丙烷和乙烷的官能团化，表明平台具有可放大性和处理挑战性底物的能力。

Merging photocatalytic d-HAT and transition metal catalysis
在发现Ar-Acr体系与铜盐共存时能够促进某些反应步骤后，研究人员进一步探索其与过渡金属催化的兼容性。通过调节Ni催化条件，作者建立了Ar-Acr/Ni双催化的C(sp³)–H芳基化体系。该体系可使多种取代芳基溴化物与烷烃发生偶联，耐受卤素、醛基、杂芳环及频哪醇硼酸酯等多种官能团。尤其值得注意的是，芳基碘代物亦可作为偶联组分高效参与反应，这一现象支持Ar-Acr体系中真正主导HAT步骤的是N中心光催化剂，而非Ni–卤键均裂产生的副途径。作者还将该方法用于药物骨架合成，显著缩短Siponimod关键片段与SR-31747相关苯甲醛片段的合成路线，并实现天然产物衍生物及药物分子的后期官能团化，显示出良好的医药化学应用潜力。在进一步扩展中，研究人员还建立了C(sp³)–C(sp³)偶联反应，使未活化及活化烷烃都能与烷基溴化物发生偶联。

Photo-induced Ar-Acr/Ni dual-catalysed three-component alkene difunctionalization
为进一步提升分子复杂性构建能力，作者设计了由烷烃、烯烃和芳基溴化物构成的三组分反应。其核心设想是：Ar-Acr通过d-HAT生成烷基自由基后，先对烯烃发生Giese型加成，形成更稳定的自由基中间体，随后被Ni催化循环捕获并与芳基溴化物偶联。实验结果证实，该设想成立。体系能够实现烯烃的烷基芳基化，多个底物以较高收率获得目标产物，且耐受杂芳基、芳基硼酸酯及芳基碘等官能团。该部分工作表明，中性N中心d-HAT平台不仅能单独驱动自由基形成，还能与交叉偶联过程高效衔接，实现多组分分子组装。

Photo-induced Ar-Acr/Cu dual-catalysed C(sp³)–H diversifications
在Ni双催化取得成功后，研究人员进一步考察Ar-Acr体系的通用官能团化能力。以环辛烷为模型底物，通过更换自由基捕获试剂并结合Cu共催化，作者实现了C(sp³)–H三氟甲硫基化、硫代化、氯代、溴代和氰基化等多种转化。该结果表明，Ar-Acr产生的烷基自由基可被不同类型陷获剂有效截获，从而将平台从单一C–C键形成扩展到多种C–X键构建。作者还将该体系应用于单原子复分解（single atom metathesis）策略，进一步说明该平台具备与前沿合成方法融合的潜力。

Mechanistic studies
机理研究部分系统验证了Ar-Acr体系作为N中心d-HAT催化平台的本质。首先，氘代动力学同位素效应实验显示，无论针对未活化C(sp³)–H键还是杂原子α位C(sp³)–H键，KIE值均约为1.5–1.6，说明两类底物在催化过程中经历相似的键裂解步骤。其次，TEMPO捕获实验检测到环己基自由基加合物，证实了烷基自由基中间体的生成；同时，研究人员分离得到A1与环己基自由基形成的加合物，证明某些副反应会导致催化剂失活，而邻位位阻更大的A2则更不易发生该失活途径。瞬态电子吸收光谱研究表明，A2激发后先形成寿命约100 ps的第一单重态（S₁），随后转化为寿命约14 μs的三重态（T₁）；通氧条件下其寿命显著缩短，说明三重态与反应活性密切相关。进一步地，原位EPR在光照下监测到PC•–NH，即吖啶基自由基信号，直接支持d-HAT后形成N–H态中间体的机理路径。DFT计算则显示，A1最低三重态的未成对电子主要分布于N原子和C9位，符合N中心自由基/双自由基特征；同时，计算所得PC•–NH键解离自由能与多类底物C(sp³)–H键能比较后证明，从T₁态进行d-HAT在热力学上可行。最后，对A1–A4催化剂的比较以及竞争实验进一步表明，9-芳基邻位取代主要通过位阻效应抑制催化剂失活，并调节对不同电子性质C(sp³)–H键的化学选择性，从而建立了可预测的催化剂结构—反应性框架。

讨论与意义
该研究的核心贡献在于首次系统建立了一类中性、N中心、可模块化修饰的光催化d-HAT平台，使9-芳基吖啶从既往常见的质子偶联电子转移（PCET）光催化剂，拓展为直接参与C(sp³)–H断裂的N中心自由基光催化剂。相较于传统O中心d-HAT体系，这一平台在催化剂设计自由度、底物适用性和与过渡金属双催化兼容性方面均表现出独特优势。研究还明确指出，催化剂9-芳基邻位取代的主要作用不是简单电子调控，而是通过位阻保护抑制催化剂与烷基自由基发生加合失活，这一认识为今后N中心d-HAT催化剂的理性设计提供了重要原则。总体而言，该工作不仅扩展了HAT催化的概念边界，也为惰性脂肪族C(sp³)–H键的多样化转化提供了具有普适性的合成工具。

研究结论部分翻译：
总之，研究人员便捷合成了两种具有互补反应性的Ar-Acr催化剂A1和A2，并将其用于温和条件下的C(sp³)–H键官能团化。由Ar-Acr催化剂产生的光诱导N中心自由基物种可直接作为氢原子攫取体，构建了一个用于惰性C(sp³)–H键多样化转化的通用平台。Ar-Acr催化剂在多种反应条件下表现出显著稳健性，可调控以适配活化或未活化C(sp³)–H键底物，并与多种过渡金属共催化过程兼容。因此，研究人员预期，中性Ar-Acr催化剂将成为直接氢原子转移工具箱中的一种多功能补充，有别于传统O中心光催化剂以及既往的离子型N中心自由基光催化剂。