SOS1抑制剂BI 1701963作为单药治疗或与Trametinib联合用于携带KRAS突变阳性实体瘤的患者 开放获取

《Clinical Cancer Research》：The SOS1 Inhibitor BI 1701963 as Monotherapy or in Combination with Trametinib in Patients with KRAS Mutation-Positive Solid Tumors Open Access

　　

摘要

目的：

BI 1701963 是一种小分子抑制剂，属于 sevenless 1 (SOS1) 的抑制剂家族，能够选择性结合 SOS1，阻断 SOS1 与结合了鸟苷二磷酸 (GDP) 的大鼠肉瘤病毒 (RAS) 蛋白（Kirsten RAS、Harvey RAS 和神经母细胞瘤 RAS）之间的蛋白质相互作用，从而抑制 RAS 依赖性癌细胞的生长。

患者与方法：

三项 I 期剂量递增研究评估了 BI 1701963 单药治疗（起始剂量为 50 mg）或与曲美替尼（起始剂量为 100 mg/1 mg）联合使用的效果，研究对象为携带 KRAS 突变的实体瘤患者（NCT04111458，美国和欧洲；NCT04835714，日本；NCT04627142，中国）。主要终点包括基于剂量限制毒性（DLT）的最大耐受剂量（MTD）（NCT04111458 的 A 部分）以及 MTD 评估期间（NCT04111458 和 NCT04835714 的 A 部分）或治疗期间（NCT04835714 的 B 部分）出现 DLT 的患者数量。

结果：

共有 94 名患者接受了治疗：75 名患者接受单药治疗（剂量范围为 50–800 mg），19 名患者接受联合治疗（剂量组合为 100 mg/1 mg、100 mg/1.5 mg 和 200 mg/1 mg）。在 MTD 评估期间，6 名单药治疗患者（8%）和 6 名联合治疗患者（31.6%）出现了 DLT。所有患者均出现了不良事件；值得注意的是，3 名单药治疗患者在第一个治疗周期内出现了间质性肺病并导致死亡，研究者认为这与药物有关。在单药治疗组中，1 名患者（1.8%）出现部分缓解，12 名患者（21.8%）病情稳定。在联合治疗组中，4 名患者（33.3%）病情稳定，这些患者携带不同的 KRAS 等位基因。

结论：

BI 1701963 单药治疗的效果有限。其最大耐受剂量分别为 800 mg 单药治疗（NCT04111458）和 100 mg/1 mg 与曲美替尼联合治疗（NCT04111458）。