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摘要
目的：免疫疗法显著改善了晚期肝细胞癌（HCC）的预后。然而，大多数患者最终病情仍会进展，二线治疗选择仍然有限。Fostrox是一种针对肝脏的前药，与乐伐替尼联合使用，旨在增强抗肿瘤效果，同时避免剩余肝功能的进一步恶化。患者与方法：这项多中心、单臂的1b/2a期研究评估了Fostrox（每日口服5天，共21天一个周期）与乐伐替尼（标准剂量）联合治疗局部晚期不可切除或转移性HCC（对一线/二线治疗无效的患者，NCT03781934）的安全性、药代动力学/药效学（PK/PD）和疗效。采用3+3剂量递增设计来确定推荐的二期剂量。结果：共有21名患者入组，中位随访时间为10.5个月。未观察到剂量限制性的毒性反应，Fostrox的推荐二期剂量确定为30毫克。所有患者均出现不良事件（AEs）；其中81%为3级或以上，其中52.5%可能与Fostrox有关，66.7%可能与乐伐替尼有关。Fostrox相关的不良事件主要是暂时性中性粒细胞减少和血小板减少。其他不良事件主要归因于乐伐替尼，均为1/2级，与单药治疗一致。Fostrox的剂量减少和/或停药比例为29%和5%，而乐伐替尼分别为52%和14%。未出现治疗相关的肝功能恶化迹象。客观反应率（ORR）为24%，疾病控制率（DCR）为81%，中位无进展生存期（TTP）为10.9个月，中位总生存期（PFS）为6.7个月，中位总生存时间（OS）为13.7个月。Fostrox的药代动力学分析证实了剂量比例性，肝活检显示肿瘤具有选择性的DNA损伤。结论：Fostrox与乐伐替尼的联合治疗在免疫疗法后显示出良好的初步疗效和耐受性，支持进一步研究其作为晚期HCC的二线治疗选择。
