摘要
我们使用染色质免疫沉淀技术结合测序方法，对28例具有管腔型和基底鳞状细胞表达亚型的新鲜膀胱癌样本进行了转座酶可及性染色质测序分析，生成了64个表观基因组数据集。通过对核心调控网络、增强子活性以及转录因子（TF）表达特异性的综合分析，我们确定了23个管腔型特异性的和14个基底鳞状细胞特异性的候选主转录因子（MTF），其中包括已知的调控因子如FOXA1、PPARG和GATA3（用于管腔型膀胱癌）以及TP63（用于基底鳞状细胞膀胱癌），还有新的基底鳞状细胞MTF候选因子SNAI2和CEBPB。GRHL2作为一种调控亚型分化的因子，被鉴定为管腔型和基底鳞状细胞膀胱癌共有的MTF。在膀胱癌风险变异中，顺式调控元件富集程度高达80倍。在遗传决定的基底鳞状细胞区域，角化途径富集；而在管腔型区域，致癌物葡萄糖醛酸化途径富集。通过全基因组关联研究整合种系变异和表观基因组信息，我们在SPINK1基因上游发现了一个新的膀胱癌风险位点，并将19个膀胱癌风险位点中的10个与350,000个样本的全基因组关联研究中的调控元件联系起来。
总体而言，这项综合计算分析为膀胱癌亚型的表观基因组基础提供了全面的见解，提出了未来实验验证的候选主调控因子，并揭示了携带遗传种系变异的调控元件如何影响膀胱癌的风险和生物学特性。
数据可用性
测序数据与人类基因组版本hg19对齐。本研究中生成的DFCI数据集（包括ChIP-seq、RNA-seq和ATAC-seq数据）已公开发布在Gene Expression Omnibus数据库（GSE302930）中。所有支持性测序数据均可供公开获取。来自TCGA的膀胱尿路上皮癌ATAC-seq数据可从Genomic Data Commons获取（https://gdc.cancer.gov/about-data/publications/ATACseq-AWG；参考文献：41）。本研究生成的所有其他原始数据可向相应作者索取。
