唾液生物标志物探索已成为阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）、失眠及睡眠剥夺等睡眠相关疾病诊断与管理的新兴方向。唾液作为一种无创生物体液，富含可反映局部与全身生理变化的多种生物标志物，是极具临床应用潜力的介质。本综述系统梳理唾液生物标志物的发展进程，阐释其在各类睡眠相关疾病中的作用，评估当前存在的挑战，并探讨旨在提升其临床实用性的未来研究方向。
1 引言
睡眠相关疾病（如阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性失眠、睡眠剥夺）是全球重大健康负担，不仅降低生活质量，还显著提升心血管疾病、代谢综合征及认知功能下降的风险。唾液包含蛋白质、激素、核酸、代谢物等多类生物标志物，可提供反映局部与全身健康状况的综合分子图谱。睡眠相关疾病会破坏以视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）为核心的昼夜节律网络及其下游输出通路，导致睡眠结构异常与高觉醒状态，伴随下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴、交感神经系统活性及免疫炎症通路的失调。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停等疾病可通过口呼吸、间歇性气流中断及局部缺氧改变口咽微环境，进而影响唾液分泌与口腔微生物组。上述改变最终在唾液中形成可检测的多维异常，涵盖激素、酶、炎症介质、代谢物及微生物谱的变化。本综述全面概述唾液生物标志物在睡眠相关疾病中的研究进展，聚焦其诊断价值与临床应用，同时讨论当前生物标志物评估的方法学、临床转化面临的局限，并展望其在睡眠疾病精准医疗与管理中的整合前景。
2 唾液生物标志物：睡眠相关疾病的关键指标
睡眠调控涉及神经、内分泌、代谢及免疫系统等多生理系统，睡眠-觉醒调节系统、快速眼动（rapid eye movement, REM）与非快速眼动（nonrapid eye movement, NREM）睡眠调控、内分泌与昼夜节律控制、代谢稳态及免疫功能均在维持整体健康中发挥复杂且关键的作用。唾液生物标志物是评估睡眠质量、昼夜节律调节及自主神经系统活性的潜在无创指标，在睡眠相关疾病评估与诊断中具有重要应用价值。目前研究较充分的标志物包括：反映HPA轴活性的皮质醇、调控昼夜节律的褪黑素、指示神经功能的α-淀粉酶，以及炎症标志物；此外，唾液组学相关研究正探索唾液生物标志物在睡眠相关疾病机制解析中的潜在价值。
2.1 皮质醇
皮质醇是由肾上腺皮质释放的糖皮质激素，在调节代谢、应激反应及免疫功能中发挥核心作用，且具有显著的昼夜节律：觉醒后不久达到峰值，日间逐渐下降，睡眠期间降至最低水平。该节律反映机体神经生理与代谢需求，尤其对应日常应激与能量消耗。皮质醇的代谢效应包括促进脂解、增加葡萄糖生成及支持能量代谢，在觉醒期最为显著。皮质醇节律异常与睡眠质量下降、认知功能减退及慢性疾病风险升高密切相关。唾液皮质醇水平与血清皮质醇水平高度一致，为评估昼夜节律紊乱提供了无创检测手段。
2.2 褪黑素
褪黑素是由松果体合成的关键昼夜节律调节因子，负责协调外周生物节律与下丘脑视交叉上核的中枢时钟同步，在调控睡眠-觉醒周期中发挥核心作用。其分泌呈典型的昼低夜高模式，与光暗周期一致，该节律性分泌受视网膜至视交叉上核、再经交感神经系统传递至多突触通路调控，刺激夜间褪黑素分泌。在睡眠疾病中，褪黑素与昼夜节律紊乱类疾病关联尤为密切。唾液褪黑素水平与血清浓度高度相关，支持唾液作为监测褪黑素分泌模式的可靠无创介质。唾液褪黑素已广泛用于评估不同疾病与人群的昼夜睡眠-觉醒节律改变及睡眠质量：褪黑素分泌减少与昼夜节律变异减弱均与睡眠质量下降显著相关；晨间褪黑素水平升高与夜间睡眠时长缩短及觉醒时间提前呈负相关；日间唾液褪黑素水平升高与夜间睡眠效率下降相关。尽管唾液中褪黑素浓度低于血液，但分析技术的进步已实现高灵敏度检测，可准确评估昼夜节律相关睡眠障碍。
2.3 唾液α-淀粉酶作为生物标志物
唾液α-淀粉酶是交感神经激活的标志物，其分泌与交感神经活性增强密切相关。唾液α-淀粉酶水平可反映睡眠呼吸暂停、睡眠剥夺、失眠及昼夜节律紊乱等疾病的交感神经系统活性变化。此外，唾液α-淀粉酶活性具有显著的昼夜节律模式，是评估睡眠质量与不同睡眠阶段变化的有效标志物。综上，唾液α-淀粉酶在评估睡眠障碍（尤其是自主神经功能与睡眠质量）中具有重要应用潜力。
2.4 炎症与免疫调节因子
睡眠与睡眠不足均参与免疫过程调控，睡眠疾病与炎症性疾病风险升高及全因死亡率增加密切相关，大量证据显示睡眠紊乱与炎症细胞因子水平改变存在关联。关键炎症标志物包括C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、IL-1β及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α），均与睡眠相关病理生理过程紧密关联。部分细胞因子（如IL-1、TNF-α、IL-6、干扰素-γ）本身亦具有昼夜节律性。唾液炎症因子（如IL-1β、IL-6）水平与血清浓度高度相关，支持其作为睡眠相关疾病无创生物标志物的潜力。研究显示，唾液IL-1β水平升高与睡眠质量下降显著相关，且与失眠症状严重程度呈正相关；唾液IL-6水平在睡眠不足人群中普遍升高，且其浓度随就寝时间延迟升高，与社会时差相关；但也有研究发现唾液IL-6水平降低与睡眠效率下降及夜间觉醒频次增加相关。上述结果表明，唾液炎症细胞因子的变化可反映系统性免疫改变，是评估睡眠紊乱与睡眠相关疾病的敏感无创标志物。
2.5 微生物组来源的生物标志物
微生物组参与睡眠调控等多个生理过程。新兴证据表明，唾液微生物组与睡眠障碍密切相关，可反映潜在的生理与病理改变。唾液微生物组成的改变可能提示与失眠、睡眠片段化及睡眠呼吸障碍相关的系统性菌群失调。此外，补充加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）CP2305可改善匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）评分，进一步证实微生物组参与睡眠调控。综上，特定唾液微生物类群及代谢物有望成为睡眠相关疾病的无创生物标志物。
3 唾液生物标志物在不同睡眠相关疾病中的应用
睡眠相关疾病（包括阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性失眠、嗜睡症、睡眠剥夺、昼夜节律紊乱及不宁腿综合征等运动障碍）患病率高，公共卫生负担重。多种唾液生物活性分子（如激素、细胞因子、神经递质、代谢标志物）可捕捉这些疾病的核心生理改变（如自主神经失调、炎症、代谢失衡及昼夜节律错位）。本部分综述特定唾液生物标志物（如皮质醇、褪黑素、炎症细胞因子、代谢指标）在不同睡眠相关疾病评估与表征中的现有证据。
3.1 阻塞性睡眠呼吸暂停
阻塞性睡眠呼吸暂停以反复气道阻塞为特征，引发间歇性缺氧、睡眠片段化、系统性炎症、氧化应激及交感神经激活，还可破坏唾液腺功能，改变唾液分泌、理化性质及激素与炎症细胞因子水平。作为无创基质，唾液可为评估炎症、自主神经功能障碍及疾病严重程度提供潜在标志物。现有研究聚焦于皮质醇、唾液α-淀粉酶、免疫炎症介质及氧化应激标志物，而新兴唾液组学技术为解析阻塞性睡眠呼吸暂停病理生理与诊断开发提供了新视角。
3.1.1 唾液皮质醇与阻塞性睡眠呼吸暂停
阻塞性睡眠呼吸暂停可破坏正常昼夜皮质醇节律，使皮质醇觉醒反应（cortisol awakening response, CAR）减弱，皮质醇昼夜斜率变平，提示HPA轴失调。成人（尤其肥胖人群）阻塞性睡眠呼吸暂停患者常表现为晚间与夜间唾液皮质醇升高、昼夜皮质醇斜率变平，且与低氧血症及呼吸暂停严重程度指标相关；儿童研究同样显示每日皮质醇总输出量增加，但昼夜节律仍保留。然而研究结果并不完全一致：部分研究未发现阻塞性睡眠呼吸暂停与健康对照者的差异，另有研究报道皮质醇水平降低且与疾病严重程度呈负相关。这种异质性可能源于研究人群、采样方案及皮质醇指标的异质性，需标准化研究方法以明确唾液皮质醇在阻塞性睡眠呼吸暂停中的诊断价值。
3.1.2 唾液α-淀粉酶与阻塞性睡眠呼吸暂停
研究表明，作为交感神经激活替代标志物的唾液α-淀粉酶在中重度阻塞性睡眠呼吸暂停中常升高，且与呼吸暂停低通气指数（apnea–hypopnea index, AHI）及微觉醒指数呈正相关，与夜间血氧饱和度呈负相关；合并高血压的阻塞性睡眠呼吸暂停患者唾液α-淀粉酶水平更高，已有研究提出具有高敏感度与特异度的诊断截断值。但也有研究未发现阻塞性睡眠呼吸暂停与健康对照者的唾液α-淀粉酶水平及昼夜谱存在差异。综上，现有证据支持唾液α-淀粉酶可反映阻塞性睡眠呼吸暂停的自主神经失调，但异质性结果提示需在标准化采样方案后进一步明确其临床效用。
3.1.3 唾液褪黑素与阻塞性睡眠呼吸暂停
少数研究探索唾液褪黑素用于评估阻塞性睡眠呼吸暂停的昼夜节律紊乱，但结果显示阻塞性睡眠呼吸暂停与非阻塞性睡眠呼吸暂停人群的褪黑素节律无显著差异，两者关系尚未明确，需进一步研究。
3.1.4 唾液炎症与阻塞性睡眠呼吸暂停
阻塞性睡眠呼吸暂停唾液炎症生物标志物的现有研究多聚焦口腔局部炎症活性而非系统性炎症。阻塞性睡眠呼吸暂停患者（尤其合并牙周炎者）常表现为唾液IL-6、IL-33、IL-21升高；合并牙周病的阻塞性睡眠呼吸暂停患者唾液IL-1β、IL-6水平升高；唾液髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）在阻塞性睡眠呼吸暂停中持续升高且与AHI呈正相关。但基质金属蛋白酶谱呈现异质性模式：阻塞性睡眠呼吸暂停患者的中性粒细胞弹性蛋白酶及proMMP-2水平更低，MMP-9活化程度降低，且proMMP-2、proMMP-9水平与疾病严重程度呈负相关。上述结果表明，阻塞性睡眠呼吸暂停的唾液炎症谱主要反映口腔局部病变，其作为系统性生物标志物的价值尚不明确。
3.1.5 唾液组学与阻塞性睡眠呼吸暂停
新兴唾液组学研究揭示了阻塞性睡眠呼吸暂停患者口腔微生物组、代谢组及蛋白质组的多维改变：成人患者总体微生物丰富度降低，部分革兰阳性菌属（尤其普雷沃菌属Prevotella）丰度升高；合并高血压的患者呈现独特微生物特征（如放线菌属Actinomyces减少、Oribacterium存在）。代谢组学分析鉴定出心血管相关代谢物改变（如阻塞性睡眠呼吸暂停合并高血压患者2-羟基腺嘌呤升高、L-肉碱降低）；儿童患者唾液微生物多样性及特征类群（如Prevotella sp_HMT_396）随疾病严重程度增加而升高；代谢组学分析显示花生四烯酸相关通路上调，多个氧化磷脂与呼吸暂停严重程度密切相关，其中1-棕榈酰-2-[5-羟基-8-氧代-6-辛烯酰]-sn-甘油-3-磷酸胆碱（1-palmitoyl-2-[5-hydroxy-8-oxo-6-octenoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine, PHOOA-PC）与AHI呈正相关，1-棕榈酰-2-[5-酮基-8-氧代-6-辛烯酰]-sn-甘油-3-磷酸胆碱（1-palmitoyl-2-[5-keto-8-oxo-6-octenoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine, KPOO-PC）水平超过625615任意单位的人群患阻塞性睡眠呼吸暂停的风险升高4.27倍。蛋白质组学研究鉴定出差异表达蛋白（如阻塞性睡眠呼吸暂停合并心血管疾病患者α-2-HS-糖蛋白降低）。综上，唾液组学为阻塞性睡眠呼吸暂停及其合并症提供了有前景的无创生物标志物，但研究设计与人群的异质性提示需进一步验证后方可临床应用。
3.2 慢性失眠
慢性失眠是常见的睡眠障碍，以持续入睡困难或睡眠维持困难为特征，常伴疲劳、认知功能障碍及情绪紊乱等日间损害。过度觉醒是失眠病理生理的共同终末通路，提示睡眠-觉醒调节失衡（包括觉醒系统过度激活、促眠系统活性降低或两者并存）。慢性失眠的唾液生物标志物研究主要包括唾液皮质醇与褪黑素。
3.2.1 唾液皮质醇与慢性失眠
唾液皮质醇被广泛用于评估慢性失眠的下丘脑-垂体-肾上腺轴活性。尽管皮质醇通常具有稳定的昼夜节律，但慢性失眠常伴随晨间、晚间及午夜唾液皮质醇水平升高，反映HPA轴过度激活与持续性生理高觉醒状态。然而研究结果并不一致：多数研究报道关键时间点唾液皮质醇升高，但也有研究未发现失眠患者与健康对照者的显著差异（尤其在老年人群中），甚至有研究报道原发性失眠患者晨间皮质醇水平降低且与主观睡眠质量更差相关。这种异质性可能源于采样方案、皮质醇指标及患者特征的差异。尽管存在不一致，唾液皮质醇仍是评估失眠及相关症状（如心悸、抑郁、治疗反应）的实用无创标志物，改善失眠的药物治疗常伴随唾液皮质醇水平下降，提示其可作为治疗反应指标。但仍需标准化采样方案与验证的分析框架，以明确唾液皮质醇在慢性失眠管理中的可靠性与临床适用性。
3.2.2 唾液褪黑素与慢性失眠
慢性失眠的唾液褪黑素研究主要聚焦昼夜节律错位。弱光褪黑素起始（dim light melatonin onset, DLMO）测量一致显示失眠患者DLMO延迟，提示昼夜节律定时紊乱。伴慢性特发性入睡困难的注意缺陷多动障碍人群同样存在褪黑素分泌与DLMO延迟。连续评估唾液褪黑素相位偏移与振幅变化可进一步揭示昼夜节律动态：老年失眠患者对睡眠剥夺的褪黑素反应与健康老年人相似，相位与振幅调节仍保留，提示稳态调节完整。综上，唾液褪黑素是表征慢性失眠及相关疾病昼夜节律失调的有价值无创生物标志物。
3.3 睡眠剥夺与睡眠片段化
睡眠剥夺指总睡眠时间不足，包括慢性部分睡眠剥夺与急性完全睡眠剥夺，可导致认知、代谢、心血管及免疫功能损害。睡眠片段化以睡眠中频繁觉醒或微觉醒为特征，破坏睡眠连续性与深度，常见于阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征及部分神经退行性疾病。
睡眠剥夺与睡眠片段化的唾液生物标志物研究涵盖唾液皮质醇、睾酮、α-淀粉酶、褪黑素、可溶性肿瘤坏死因子受体II（soluble tumor necrosis factor receptor II, sTNFαRII）、分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A, sIgA）、IL-6、CRP，以及微生物组与代谢组学分析。睡眠剥夺与睡眠片段化主要影响皮质醇水平与应答模式：睡眠剥夺后晨间与晚间唾液皮质醇均升高，且昼夜皮质醇模式更平坦；睡眠片段化后晨间皮质醇显著低于非片段化睡眠，而晚间皮质醇显著升高。唾液皮质醇还可用于评估睡眠剥夺后的急性应激应答，入睡困难伴睡眠剥夺患者的皮质醇应答显著减弱。
作为应激评估标志物的唾液α-淀粉酶在睡眠剥夺后呈现清晰的昼夜变异（日间水平较高，夜间与晨间稳步下降），是反映持续觉醒缺陷的合适标志物，但在评估睡眠剥夺后急性应激应答时未得到阳性结果。睡眠剥夺研究中，唾液褪黑素的相位与振幅变化被用于评估昼夜节律改变，睡眠剥夺个体的唾液褪黑素分泌量高于睡眠充足个体。炎症标志物研究聚焦CRP、TNFαRII与IL-6：睡眠剥夺导致唾液CRP显著升高、IL-6降低、sTNFαRII与sIgA降低。此外，睡眠剥夺男性的唾液睾酮水平升高，且与高密度脂蛋白胆固醇、体重指数及血清5-羟色胺水平呈正相关。唾液组学分析显示，16S rRNA测序揭示睡眠剥夺后唾液细菌组成与丰度发生改变；代谢组学分析显示，与8小时睡眠相比，单次睡眠剥夺可在至少一个时间点引起约10%的代谢特征发生显著改变。
综上，上述唾液生物标志物是评估睡眠剥夺与睡眠片段化的客观无创生化标志物，但其临床价值尚未达成共识：部分研究提示睡眠剥夺或失眠片段化不影响唾液皮质醇浓度、应激应答、α-淀粉酶、褪黑素或睾酮水平。结果不一致可能源于睡眠障碍定义、睡眠参数、监测时间点及检测方法的差异，需深入研究验证这些标志物在睡眠剥夺中的适用性。
3.4 睡眠相关运动障碍
睡眠相关运动障碍（Sleep-Related Movement Disorders, SRMDs）以睡眠中重复性不自主运动为特征，损害睡眠连续性与质量，包括不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome, RLS）、周期性肢体运动障碍（Periodic Limb Movement Disorder, PLMD）、睡眠相关磨牙症（Sleep-Related Bruxism, SB）及睡眠相关节律性运动障碍。其中唾液生物标志物研究以SB最为深入，RLS、PLMD及节律性运动障碍的证据仍有限。
睡眠相关磨牙症以睡眠中不自主磨牙或紧咬牙为特征，常伴短暂觉醒与自主神经波动，其病理生理涉及神经肌肉失调、昼夜节律改变，以及口腔微生物组与代谢紊乱的新兴作用。研究一致显示SB患者唾液皮质醇水平升高，提示其作为SB严重程度的无创指标潜力。唾液α-淀粉酶作为交感神经激活标志物也有研究，但结果不一致：部分研究报道其与SB呈负相关，部分未发现SB与非SB个体的显著差异。此外，唾液嗜铬粒蛋白A（chromogranin A, CgA）被探索作为日间心理应激标志物，应激水平与SB活动呈负相关。
除应激相关标志物外，近期证据表明SB存在独特的唾液微生物与炎症改变：观察到显著的口腔菌群失调（拟杆菌门丰度升高、缓症链球菌Streptococcus mitis减少），伴随氨基酸与碳水化合物代谢紊乱（尤其精氨酸生物合成通路），提示氮稳态受损与氧化还原失衡；同时炎症谱显示IL-6水平升高、IFN-γ/IL-4比值降低，提示Th1/Th2偏移，可能反映神经炎症或自主神经应激相关机制。综上，唾液来源的微生物组-代谢组-细胞因子特征是有前景的SB多维生物标志物，为疾病监测提供机制洞察，但仍需在更大规模多样人群中验证，方可应用于SRMDs的临床诊断与管理。
3.5 发作性睡病
发作性睡病是一种罕见脑部疾病，以下丘脑外侧区食欲素（orexin，又称下丘脑分泌素）神经元选择性丢失或功能失调为特征，核心表现为日间过度嗜睡与猝倒，伴幻觉、睡眠瘫痪及睡眠紊乱等睡眠-觉醒症状。
发作性睡病的唾液生物标志物研究开展较早：1996年的研究即发现日间过度嗜睡患者的整体唾液流率降低、缓冲能力下降、白色念珠菌评分升高；1998年的研究聚焦唾液蛋白改变，显示发作性睡病患者酸性富脯氨酸蛋白（acidic proline-rich proteins, PRP）与酪蛋白水平降低，而服用中枢神经兴奋剂的患者PRP与酪蛋白浓度升高，提示测定唾液蛋白可用于评估特定药物或疾病对唾液分泌的影响。近年研究较少，主要聚焦监测唾液褪黑素水平以评估昼夜节律改变：研究显示发作性睡病患者夜间唾液褪黑素升幅与正常对照相似，晨间褪黑素降幅较不明显；另有研究提示发作性睡病患者可能存在多个褪黑素分泌峰。仍需进一步探索其他唾液生物标志物在发作性睡病中的作用及其潜在诊断价值。
3.6 昼夜节律睡眠-觉醒障碍
昼夜节律睡眠-觉醒障碍（Circadian rhythm sleep–wake disorders, CRSWDs）是一组内源性生物钟失调导致的睡眠疾病，个体睡眠模式与自然光暗周期错位，常表现为日间过度嗜睡或夜间失眠，严重影响睡眠质量与整体健康，包括延迟睡眠相位障碍（delayed sleep phase disorder, DSPD）、提前睡眠相位障碍（advanced sleep phase disorder, ASPD）、不规则睡眠-觉醒节律障碍（irregular sleep–wake rhythm disorder, ISWRD）、轮班工作睡眠障碍（shift work sleep disorder, SWSD）及时差障碍。
CRSWDs的内源性昼夜节律显著延迟是其特征。CRSWDs的唾液生物标志物研究主要聚焦唾液褪黑素与皮质醇，以评估昼夜节律紊乱：研究显示唾液褪黑素分泌比正常睡眠模式晚约3小时。唾液褪黑素被广泛用于评估弱光褪黑素起始（DLMO）——与睡眠起始时间密切相关的关键昼夜节律标志物：DLMO改变已在轮班工作障碍、延迟睡眠-觉醒相位障碍及非24小时睡眠-觉醒节律障碍中被报道；轮班工作者存在昼夜节律错位，DSPD患者唾液DLMO显著延迟，且褪黑素峰值水平低于正常睡眠者。唾液褪黑素水平还可用于评估睡眠-觉醒相位障碍（如DSWPD、N24SWD）的昼夜节律周期长度（tau），结果显示患者tau显著长于对照。
CRSWDs的唾液皮质醇研究主要聚焦时差障碍与SWSD：向东跨越5个以上时区的旅行者在返回后唾液皮质醇节律呈现相位延迟，晨间皮质醇水平低于基线，峰值分泌推迟至中午前后；夜班工作显著改变唾液皮质醇节律，夜班期间皮质醇分泌模式改变（凌晨最低，午夜升高，午后进一步升高），且峰值相位与节律变异性在夜班与白班期间均发生偏移，提示夜班可能导致持续性皮质醇节律紊乱，影响生物钟稳定性与应激调节。尽管唾液褪黑素与皮质醇在CRSWDs研究中应用前景良好，但部分研究报道其水平不受轮班工作安排影响，唾液生物标志物在CRSWDs中的临床效用仍需进一步探索。
4 结论
唾液生物标志物是诊断与管理睡眠相关疾病的无创、便捷、经济工具。皮质醇、褪黑素、α-淀粉酶及促炎细胞因子等生物标志物可反映阻塞性睡眠呼吸暂停、失眠、睡眠剥夺等疾病的生理紊乱，在疾病诊断、治疗监测及个体化照护中已显示出重要临床潜力。但当前研究仍面临多项挑战：采样与检测方法的标准化不足、生物标志物特异性与灵敏度有待提升、缺乏大规模临床验证，限制了其广泛应用。未来研究应聚焦整合多组学策略以深入解析唾液生物标志物的病理生理机制、标准化考虑昼夜节律的采集时间、开展大规模多中心研究验证其临床价值。持续研究将推动唾液生物标志物在睡眠医学中的转化应用，为精准诊断与个体化治疗提供更可靠的支持。
