《Veterinary Medicine International》：A Pilot Study Investigating the Clinically Significant Association Between Overweight, Hyperlipidemia, and Insulin Resistance in Dogs With Chronic Liver Disease
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肝脏在葡萄糖与脂质代谢中发挥核心作用。在人类医学中，葡萄糖代谢改变与胰岛素抵抗（IR，insulin resistance）常伴随慢性肝病（CLD，chronic liver disease），尤其与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，metabolic
肝脏在葡萄糖与脂质代谢中发挥核心作用。在人类医学中，葡萄糖代谢改变与胰岛素抵抗（IR，insulin resistance）常伴随慢性肝病（CLD，chronic liver disease），尤其与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease）密切相关。而在兽医医学中，葡萄糖代谢在CLD中的作用仍知之甚少。研究人员纳入67只客户所有的犬，包括健康对照组，伴（代谢性肝病[MH，metabolic hepatopathy]，即存在超重和高脂血症等代谢因素）或不伴（非代谢性肝病[non-MH，non-metabolic hepatopathy]）代谢因素的肝病犬，慢性肾病（CKD，chronic kidney disease）犬，以及高脂血症CKD（CKD HL）犬。研究人员检测了血清肝酶、甘油三酯、胆固醇、葡萄糖、果糖胺和胰岛素。胰岛素抵抗采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR，homeostasis model assessment for insulin resistance index）进行评价。研究结果显示，MH犬的HOMA-IR值较所有其他组显著升高（中位数：MH—6.89；non-MH—3.71；CKD—2.19；CKD HL—1.36；健康—3.20）。这种升高发生在血清葡萄糖和果糖胺浓度无显著差异的情况下。结果表明MH犬中存在胰岛素抵抗。HOMA-IR与肝脏生化参数（ALT，alanine aminotransferase；ALP，alkaline phosphatase；胆红素）无相关性，但与高甘油三酯血症呈正相关。由于本研究为初步研究，尚需进一步研究以阐明胰岛素抵抗在犬肝病中的作用。
研究背景与问题提出：在人类医学中，慢性肝病（CLD，chronic liver disease）常与葡萄糖代谢障碍及胰岛素抵抗（IR，insulin resistance）相伴，尤其是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease）表型，其发病与超重、高脂血症等代谢因素密切相关。肝脏作为糖脂代谢的中枢器官，其功能异常可通过多种机制诱发IR，而IR又会反过来加剧肝脂肪变性与疾病进展。相比之下，兽医医学中对犬CLD背景下糖脂代谢异常特别是IR的认识十分有限，既往文献虽记载了犬在库欣综合征、甲状腺功能减退、肥胖等状态下可出现IR，但尚未有研究系统评估CLD犬是否存在IR，亦不清楚超重和高脂血症等代谢因素是否会加重CLD犬的IR程度。鉴于人类医学的启示及犬CLD临床管理中缺乏代谢层面评估依据，研究人员开展了这项初步研究，旨在探明伴或不伴代谢因素（超重和/或高脂血症）的CLD犬中IR的流行程度与严重程度，并与健康犬、慢性肾病（CKD，chronic kidney disease）犬及伴高脂血症的CKD犬进行比较，从而判断CLD本身及代谢因素各自对IR的贡献。该研究发表于《Veterinary Medicine International》。
主要关键技术方法：研究人员回顾性纳入2024年1月至2025年6月就诊于比萨大学兽医教学医院、确诊CLD的客户所有犬，CLD诊断基于持续＞2个月的两项及以上肝酶（ALP＞250 U/L、GGT＞11 U/L、ALT＞70 U/L、AST＞40 U/L）升高伴肝胆超声异常；在此基础上按是否合并代谢因素（高脂血症定义为12小时空腹胆固醇＞280 mg/dL和/或甘油三酯＞90 mg/dL；超重定义为9分制体况评分BCS＞5）分为代谢性肝病（MH，metabolic hepatopathy）组与非代谢性肝病（non-MH，non-metabolic hepatopathy）组。排除糖尿病、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能亢进、肝肿瘤、肝血管异常及其他重大合并症。设置三组对照：健康献血犬、CKD犬（肌酐＞1.5 mg/dL且符合CKD诊断）、CKD伴高脂血症（CKD HL）犬（非超重），排除合并肝病的CKD及肾病综合征。采集留存血清（－80℃保存≤6个月），用SAT-450生化分析仪测肝酶、胆红素、甘油三酯、胆固醇、葡萄糖、果糖胺、总蛋白、白蛋白、肌酐、尿素；用犬特异性胰岛素ELISA试剂盒测血清胰岛素浓度，按公式HOMA-IR＝[葡萄糖（mmol/L）×胰岛素（μU/mL）]/22.5计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR，homeostasis model assessment for insulin resistance index）。数据统计采用Kolmogorov–Smirnov检验正态性，组间连续变量比较用Kruskal–Wallis检验（＞2组）和Mann–Whitney检验（2组），相关性用Spearman检验，p＜0.05为显著。
研究结果：3.1. Animals（动物分组与基线特征）：研究人员将67只犬分为MH（n＝13）、non-MH（n＝14）、CKD（n＝10）、CKD HL（n＝10）、健康（n＝20）五组；组间性别分布无显著差异（p＝0.26），年龄分布有显著差异（p＝0.0005），健康组与CKD HL组显著年轻于其余三组；各组生化基线（肝酶、胆红素、蛋白、肌酐、尿素、胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、果糖胺、胰岛素、HOMA-IR）均列出中位数与范围。由此得出五组基线具有异质性，年龄需在解读中考虑。3.2. Glucose Metabolism（葡萄糖代谢）：年龄与葡萄糖、果糖胺、HOMA-IR、胰岛素均无显著相关（p分别为0.06、0.11、0.29、0.16）。组间葡萄糖与果糖胺无显著差异（p＝0.81、0.41），但血清胰岛素浓度组间差异显著（p＝0.004），MH组胰岛素显著高于健康、CKD、CKD HL组，与non-MH组无统计差异。HOMA-IR组间总体差异显著（p＝0.004），两两比较显示MH组HOMA-IR显著高于其余四组，其余四组间无显著差异。由此得出MH犬存在明显IR，且不能由单纯年龄、血糖或果糖胺升高解释。在CLD犬（non-MH＋MH）中，HOMA-IR仅与甘油三酯呈中度正相关（p＝0.013，r＝0.47），与胆固醇无显著相关（p＝0.21）；HOMA-IR与肝酶ALP（p＝0.50）、ALT（p＝0.08）、胆红素（p＝0.24）均无显著相关；肝酶与血脂（胆固醇、甘油三酯）亦无显著相关（p＞0.05）。这说明IR在CLD犬中与高甘油三酯血症关联更紧密，而非总胆固醇或常规肝酶所能反映。
讨论部分总结：研究人员指出本研究是首个评估犬CLD中IR存在的初步数据；人类CLD尤其是MASLD中IR与BMI升高、高甘油三酯血症密切相关，HOMA-IR常用于成人代谢功能评价，IR与脂代谢紊乱及脂肪变性相互影响。犬中IR虽见于肥胖及激素紊乱等，但未见于CLD报道。需注意犬不能直接套用MASLD概念，因兽医尚无对应诊断标准且种间胆汁酸代谢等不同。CLD犬整体中位胰岛素高于部分对照组，仅MH组胰岛素显著高于健康、CKD、CKD HL组，提示肝脏中枢代谢作用可能使CLD即使无代谢因素也会倾向IR，但代谢因素（高脂血症、超重）进一步加剧，MH组HOMA-IR显著高于所有其他组，而非MH组未达组间显著，说明伴代谢因素的CLD犬IR最突出。尽管HOMA-IR升高，各组间血糖与果糖胺无显著差异，提示仅靠常规血糖指标不能排除IR存在。MH组中多数犬为单纯高脂血症（9/13），少数伴超重或两者并存，支持高脂血症可能是IR并发因素，类似人类机制；但CKD HL组HOMA-IR与其余组无显著差异，说明单纯高脂血症若无肝病不足以驱动明显IR，推测肝病合并脂代谢异常才构成协同作用，因为肝脏深度参与糖原分解、糖原生成、糖异生及脂肪酸合成与氧化，肾脏虽参与部分糖异生但无同等协调能力。CKD与CKD HL中位HOMA-IR偏低趋势与非糖尿病猫IRIS 3-4期CKD中报道的HOMA-IR下降相似，可能源于ROS增多致胰腺β细胞功能减退，这与人类CKD常伴高HOMA-IR不同。HOMA-IR仅与甘油三酯显著正相关，因甘油三酯与肝细胞脂肪变性（细胞内脂质主要为甘油三酯蓄积）密切相关，IR可致脂解抑制→游离脂肪酸↑→肝脂肪变性→氧化应激与脂毒性→进一步IR，犬中可能存类似机制；总胆固醇无相关或因仅测总胆固醇而未分HDL/LDL，人类MASLD诊断关联的是低HDL而非总胆固醇。HOMA-IR与肝酶（ALP、ALT、胆红素）无相关，因血清肝酶多反映细胞溶解损伤，不一定对CLD严重度敏感，组织学证实犬慢性肝炎可无酶学升高，晚期肝硬化因实质丢失反而酶降，且IR可能沿不同于细胞损伤的病理通路发生，或早于酶学变化；胆红素多反映淤胆或功能减损，与代谢IR无直接关联。高脂血症与肝酶也无相关，可能因部分高脂犬未发生脂肪变性，或变性未必伴酶升高，样本量小也限制检出。局限包括缺CLD组织学分级、分组样本小、年龄不均（健康与CKD HL偏年轻）、缺体脂分布数据与HbA1c等糖代谢参数。未来需用组织学、组化与免疫组化对照糖脂代谢与HOMA-IR，并开展纵向随访含糖耐量试验，以明确IR在CLD进展与预后中的意义。
结论部分翻译：本研究提示伴代谢因素（高脂血症和/或超重）的CLD患犬中可能存在胰岛素抵抗（由HOMA-IR指数表明），尽管其血清葡萄糖与果糖胺正常。这种代谢改变可能在CLD进展中发挥重要作用，正如人类医学报道。现阶段该发现的临床意义尚不确定。鉴于本研究为初步性质，需更大规模与更深入的研究以更好表征这些患犬、评估其临床进展并阐明潜在致病机制，包括胰岛素抵抗在肝病犬中的作用。
