177Lutetium-PSMA-I&T（177Lu-PSMA-I&T）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）：巴西首个177Lu-PSMA-I&T多中心真实世界研究

《EJNMMI Reports》：177Lutetium-PSMA-I&T therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): the first multicenter real-world study of 177Lu-PSMA-I&T in Brazil

　　

目的（Purpose）：尽管177Lu-PSMA-617已被批准作为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）的标准治疗，但至少50%的患者对该疗法无应答，尤其是伴内脏转移者。本研究分析巴西经重度既往治疗的mCRPC患者使用177Lu-PSMA-I&T（177Lu-PSMA-inhibitor & theragnostic）的真实世界疗效。 方法（Methods）：回顾性分析2020至2025年两家大型肿瘤中心中，既往接受过至少一种雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor, ARPI）治疗的mCRPC患者，均接受177Lu-PSMA-I&T治疗。主要终点为前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）下降≥50%（PSA50）的应答率。次要终点包括总生存期（overall survival, OS）及至下一序贯治疗时间（time to next sequential therapies, TNST）。统计学分析采用JAMOVI和RStudio软件完成。 结果（Results）：共纳入43例患者，中位年龄74岁，基线中位PSA为41 ng/mL。177Lu-PSMA-I&T治疗前，86%患者接受过＞1线ARPI，23.3%接受过＞1线紫杉烷类化疗；41.9%存在内脏转移。全体患者总体PSA50应答率为44.2%，内脏转移亚组为33.3%。中位OS为13.9个月［95%置信区间（confidence interval, CI）10.9–19.2］，12个月生存率为55.5%［95% CI 42.1%–73.3%］。在24例接受后续治疗的患者中，中位TNST为2.9个月［95% CI 1.6–5.4］。 结论（Conclusions）：研究人员结果显示，尽管本研究人群为经重度治疗的病例，177Lu-PSMA-I&T获得的PSA应答率与随机试验中177Lu-PSMA-617的疗效相当。相当比例患者存在内脏转移且预期PSA应答较低，这凸显了该亚组亟需更积极的联合治疗方案。

¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的巴西首份多中心真实世界研究解读

本文发表于《EJNMMI Reports》。转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）是晚期前列腺癌的终末阶段，临床预后差。¹⁷⁷Lu-PSMA-617（¹⁷⁷Lutetium-labeled prostate-specific membrane antigen-617）基于VISION和TheraP试验获美国FDA及多国药监部门批准，成为mCRPC患者的新兴靶向放射性核素治疗手段，但仍有半数以上患者无法获益，尤其伴内脏转移者疗效更差。此外，在巴西等中低收入国家，¹⁷⁷Lu-PSMA-617的高昂费用限制了可及性，而¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T（¹⁷⁷Lu-PSMA-inhibitor & theragnostic，另一种PSMA靶向放射性配体）在此类地区的真实世界数据极为匮乏。为此，研究人员开展此项回顾性观察性研究，旨在评估巴西经重度既往治疗的mCRPC患者接受¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T的真实世界疗效与安全性，并与已发表随机对照试验数据进行外部效度比对。研究结论表明，即便在高度预治疗且内脏转移比例较高的真实世界队列中，¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T仍可获得与¹⁷⁷Lu-PSMA-617随机试验相当的PSA50应答率和总生存期（overall survival, OS），毒性可控；但伴内脏疾病者应答率偏低，未来需探索联合方案改善此类患者结局。

为开展本研究，研究人员采取的主要技术方法如下：采用回顾性观察性队列设计，样本来源于2019至2025年间巴西里约热内卢Oncologia D'Or与圣保罗Vila Nova Star两家参考肿瘤中心确诊的mCRPC患者，入组标准包括成年mCRPC、既往接受过≥1种雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor, ARPI）且进展、基线⁶⁸Ga-PSMA-PET/CT示至少一处PSMA阳性病灶且无PSMA阴性病灶（部分病例加做¹⁸F-FDG PET/CT排除FDG阳性/PSMA阴性错配灶），排除临床资料不全者。给予静脉推注¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T 200 mCi（7.4 GBq）/周期，间隔6周，最多6周期。主要终点为治疗最佳PSA较基线下降≥50%（PSA50）；次要终点含OS（自首次治疗至全因死亡或末次随访）、TNST（自末次治疗至疾病进展后启动下一抗肿瘤治疗）；≥3级不良事件按CTCAE 5.0记录。生存分析采用Kaplan–Meier法及Cox比例风险回归模型，交互作用与组间比较使用log-rank检验，统计分析平台为JAMOVI(v2.6.26.0)与RStudio(v2025.09.2+418)，以p＜0.05为差异有统计学意义。

结果（Results）

研究人员从初筛53例接受首剂¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T的患者中排除10例（PSMA-PET不符合标准或资料不全），最终纳入43例。里约中心24例（其中19例行FDG-PET筛查：63.2%为高PSMA/低FDG，26.3%为高PSMA/高FDG，10.5%为高PSMA/FDG阴性），圣保罗中心19例。中位年龄74岁（49–92岁），41.9%（18/43）伴内脏转移（肺23.3%、肝14%、中枢神经系统2.3%），86%接受过＞1线ARPI，67.4%接受过≥1线紫杉烷化疗，中位基线PSA 41 ng/mL（0.046–2109），55.8% Gleason评分≥8。骨转移分型按Eiber等PROMISE标准：71.8%为播散性骨转移，20.5%寡转移，5.1%弥漫性骨髓受累，2.6%单灶。中位治疗周期为4（1–6），中止原因：疾病进展62.8%、不可耐受毒性11.6%、按计划完成25.6%。

通过监测各周期前后PSA变化，研究人员发现总体PSA50应答率为44.2%（19/43），PSA80（下降≥80%）为23.3%，仅9.3%降至检测下限（＜0.2 ng/mL）；内脏转移亚组中PSA50为33.3%（6/18），PSA80为16.7%。60.5%全组及55.6%内脏亚组患者任一时间点PSA较基线下降。

通过Kaplan–Meier法估算，全组中位随访11.9个月，中位OS为13.9个月［95% CI 10.9–19.2］，12个月生存率55.5%［95% CI 42.1%–73.3%］，24个月生存率18.1%［95% CI 8.8%–37.2%］。PSA50应答者中位OS达19.2个月［95% CI 16.6–未达到］，12个月生存率75.9%［95% CI 57.8%–99.7%］；无PSA50应答者12个月生存率仅39.84%［95% CI 24.1%–65.9%］，差异显著。

无内脏疾病患者中位OS 13.9个月［95% CI 11.8–28］，12个月生存率60.7%［95% CI 43.6%–84.7%］；伴内脏疾病患者中位OS 8个月［95% CI 4.9–24］，12个月生存率48.5%［95% CI 29.8%–79%］，因风险例数少置信区间宽，需谨慎解读。按有无内脏病分层后，无内脏病且达PSA50者死亡风险显著低于非应答者（HR 0.23［95% CI 0.08–0.67］，p＝0.004，OS延长12.3个月）；内脏病亚组PSA50与非PSA50者OS差异未达统计学显著性（HR 0.76［95% CI 0.27–2.17］），考虑与内脏应答者仅6例致统计效能不足有关，PSA50与内脏疾病交互作用p＝0.120亦无统计学意义。

43例中24例（55.8%）进展后接受后续治疗：58.3%追加化疗，25%换用其他ARPI，8.3%予Olaparib，8.3%再次行¹⁷⁷Lu治疗；此亚组中位TNST为2.9个月［95% CI 1.6–5.4］。

≥3–4级不良事件发生率为16.3%（7/43）：重度血小板减少2例、全血细胞减少1例、骨髓增生异常综合征1例、肺炎1例；2例（伴CNS转移及颅底骨转移各1）出现脑水肿，激素抵抗，被迫中止治疗。

讨论（Discussion）与结论（Conclusions）

讨论部分研究人员指出，本队列86%患者曾用＞1线ARPI（VISION试验44.7%，TheraP试验21%），23.3%用过≥2线紫杉烷，属超既往RCT入组典型特征，但整体PSA50（44.2%）与VISION（46%）、TheraP（66%）相近，中位OS（13.9个月）也与VISION（15.3个月）及TheraP（16.4个月，里约严格筛选亚组在本研究中OS 16.1个月）具可比性，提示¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T在资源受限地区可作为有效替代。严格双示踪（PSMA＋FDG）筛选可能带来更好生存趋势（里约中心OS 16.1月 vs 圣保罗仅VISION标准者13.4月，p＝0.759无统计学差异但提示筛选价值）。与同期荷兰真实世界研究（PSA50仅16%，中位OS 8.1月，88%用过卡巴他赛且中位仅2周期）相比，本研究优效可能源于更少紫杉烷经治、更多治疗周期（中位4周期）及更严PSMA筛选。内脏/肝转移仍是不良预后因素，本研究中肝转移亚组PSA50 33.3%、中位OS 8月，与Muniz等报道¹⁷⁷Lu-PSMA-617肝转移组数据（PSA50 30.2%，OS 8.4月）近似；无内脏病变且PSA50应答者生存显著改善，但内脏病变亚组因例数少未显示统计学分离，需更大样本验证。再挑战（rechallenge）¹⁷⁷Lu者（n＝3）初始若曾PSA50再暴露响应差，与Rosar等REALITY研究中¹⁷⁷Lu-PSMA-617再挑战尚可维持应答的结论不同，提示配体差异及需更多数据。局限性含回顾性设计致ECOG评分及1–2级不良事件缺失、分子标志物（如HRR基因、SUV_mean）未系统收集、影像学评估异质性、样本量小限制亚组检验效能。

结论（原文翻译）：本研究是巴西首个¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T多中心真实世界分析。尽管患者年龄偏大且既往治疗线数多，巴西mCRPC队列中¹⁷⁷Lu-PSMA（lutetium-177 labelled PSMA radioligand therapy）真实世界疗效与随机试验相当——体现在平行的PSA应答率及生存期。过半患者可接受后续治疗且毒性轻微。此外，研究纳入相当比例伴内脏转移患者且其PSA应答偏低，提示需研发创新性联合疗法以针对这一脆弱亚群。