摘要
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，目前尚缺乏能够显著改变疾病进展或患者预后的治疗方法。因此，迫切需要针对关键病理特征（如磷酸化tau蛋白（pTau）聚集和慢性炎症）的新治疗策略。在这项研究中，我们开发了一种新型的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）系统，该系统与硫辛酸金纳米簇（PLANC）结合，旨在降解pTau蛋白、调节炎症信号传导，并有效穿越血脑屏障（BBB）。实验表明，PLANC能够在多个磷酸化位点有效降解pTau蛋白，机制研究证实其通过cereblon蛋白介导蛋白酶体降解过程。此外，PLANC还能有效清除活性氧（ROS），并调节人类星形胶质细胞和成熟神经元中的NF-κB和mTOR信号通路，进一步体现了其抗炎作用。我们使用由星形胶质细胞和内皮细胞组成的生理相关Transwell模型验证了PLANC的穿越血脑屏障能力，该模型能够形成紧密连接。最后，通过添加pTau蛋白诱导的神经元，构建了更贴近AD发病环境的血脑屏障模型。综上所述，PLANC作为一种强大且多功能的治疗平台，能够同时针对AD的多重病理机制，包括pTau蛋白聚集、神经炎症和氧化应激。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
本研究的数据可向通讯作者提出合理请求后获取。
