阿卡拉布替尼对比维奈克拉联合奥比妥珠单抗在初治慢性淋巴细胞白血病中的真实世界倾向评分匹配研究

《Cancer Medicine》：Acalabrutinib Versus Venetoclax Plus Obinutuzumab in Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia: A Real-World Propensity Score-Matched Study

　　

背景：慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）的治疗已从化学免疫疗法转向靶向药物，如布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）抑制剂和BCL-2抑制剂。已获批的一线选择包括第二代BTK抑制剂阿卡拉布替尼（acalabrutinib）以及固定疗程的维奈克拉联合奥比妥珠单抗（venetoclax–obinutuzumab），然而真实世界中的头对头数据缺乏。

方法：研究人员利用TriNetX全球联合健康数据库，回顾性比较了接受任一方案作为初始治疗的TP53未突变初治CLL患者的结局。在应用纳入标准和1:1倾向评分匹配后，分析了669对匹配患者。主要终点是至下次治疗时间（time to next treatment, TTNT）；次要终点包括总生存期（overall survival, OS）和不良事件。

结果：结果显示，接受维奈克拉联合奥比妥珠单抗治疗的患者具有显著更长的TTNT（中位未达到 vs. 47.7个月）和改善的4年OS率（88.4% vs. 81.7%）。在所有亚组中，基于维奈克拉的方案表现更好。细胞减少和感染在维奈克拉-奥比妥珠单抗组更常见——中性粒细胞减少症54.3% vs. 33.3%，血小板减少症45.9% vs. 31.9%，发热性中性粒细胞减少症7.1% vs. 3.4%，肿瘤溶解综合征6.3% vs. 2.3%。阿卡拉布替尼引起较少的严重血液学毒性。

结论：在真实世界实践中，对于TP53野生型CLL患者，作为一线治疗，维奈克拉联合奥比妥珠单抗与阿卡拉布替尼相比，与更长的TTNT和改善的OS相关。

**论文解读：阿卡拉布替尼对比维奈克拉联合奥比妥珠单抗在初治慢性淋巴细胞白血病中的真实世界研究**

**1. 研究背景与问题**
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）是西方成人中最常见的白血病，年发病率约4.2/10万，中位诊断年龄约70岁，男性居多。近年来，CLL的治疗已从化学免疫疗法转向靶向药物，包括布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）抑制剂和BCL-2抑制剂。目前获批的一线方案包括第二代BTK抑制剂阿卡拉布替尼（acalabrutinib）以及固定疗程（12个月）的维奈克拉联合奥比妥珠单抗（venetoclax–obinutuzumab）。两项方案均在Ⅲ期临床试验中显示出优于传统方案的疗效，但缺乏直接头对头比较。此外，随机试验的患者选择较为严格，可能无法代表真实世界中具有更多合并症、依从性差异和临床偏好的患者群体。因此，研究人员利用TriNetX全球联合健康数据库开展了一项真实世界倾向评分匹配研究，以评估两种方案作为一线治疗时的临床结局和不良事件。该论文发表在《Cancer Medicine》。

**2. 关键技术方法**
研究人员从TriNetX研究网络（涵盖106家医疗机构）中回顾性纳入2015年1月1日至2025年4月15日期间开始一线治疗的TP53未突变（TP53 wild-type）CLL成年患者。排除既往CLL治疗史或缺失关键数据的患者。采用1:1倾向评分匹配（贪婪最近邻法，卡钳宽度为0.1个logit变换后标准差），匹配变量包括年龄、性别、种族、血红蛋白、血小板计数、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、β₂-微球蛋白和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）。主要终点为至下次治疗时间（time to next treatment, TTNT），次要终点包括总生存期（overall survival, OS）和不良事件。生存分析采用Kaplan–Meier法和Cox比例风险模型，组间比较使用log-rank检验。

**3. 研究结果**

**3.1 研究队列与患者特征**
在115,624例TP53未突变CLL患者中，30,603例接受了一线治疗，其中2,097例使用阿卡拉布替尼，682例使用维奈克拉联合奥比妥珠单抗。匹配前，阿卡拉布替尼组年龄偏大（≥75岁占40.5% vs. 20.1%），而维奈克拉联合奥比妥珠单抗组基线疾病负荷更高（如血红蛋白≤11 g/dL占49.7% vs. 39.6%，血小板≤100,000/μL占34.9% vs. 22.9%，LDH升高占65.0% vs. 40.6%）。经倾向评分匹配后获得669对匹配患者，基线特征均衡（标准化均差<0.1）。

**3.2 治疗结局**
中位随访时间：阿卡拉布替尼组23.4个月，维奈克拉联合奥比妥珠单抗组20.5个月。维奈克拉联合奥比妥珠单抗组中位TTNT未达到（阿卡拉布替尼组为47.7个月），估计4年TTNT率分别为63.6%和49.1%（HR=1.84，95% CI 1.50–2.26，p<0.0001）。中位OS均未达到，4年OS率分别为88.4%和81.7%（HR=1.84，95% CI 1.28–2.65，p=0.0009）。亚组分析（包括治疗时代、年龄、性别、种族、Rai分期、实验室参数和合并症）均一致显示维奈克拉联合奥比妥珠单抗在TTNT方面更优，仅在心房颤动、糖尿病或脑血管疾病患者中差异未达统计学意义。

**3.3 不良事件**
两组中最常见的不良事件为细胞减少。维奈克拉联合奥比妥珠单抗组的中性粒细胞减少症（总发生率54.3% vs. 33.3%，3/4级35.2% vs. 20.2%）、血小板减少症（总发生率45.9% vs. 31.9%，3/4级15.1% vs. 10.6%）、发热性中性粒细胞减少症（7.1% vs. 3.4%）、COVID-19感染（13.1% vs. 9.4%）和肿瘤溶解综合征（6.3% vs. 2.3%）均显著高于阿卡拉布替尼组（所有p<0.05）。阿卡拉布替尼组心房颤动发生率为9.4%，高于维奈克拉组（7.1%），但差异无统计学意义。其他不良事件（如贫血、头痛、腹泻、出血、肺炎等）两组间无显著差异。

**4. 讨论与结论**
**讨论部分总结**：研究人员认为，该研究中阿卡拉布替尼在一线使用频率更高（2,097 vs. 682），可能因其口服给药、安全性较好和监测需求低。维奈克拉联合奥比妥珠单抗组患者更年轻且基线疾病负荷更高，提示临床实践中倾向于将固定疗程方案用于更年轻、体能状态更好的患者。研究仅纳入TP53未突变患者，是因为BTK抑制剂在TP53突变患者中显示更持久的应答，而维奈克拉联合奥比妥珠单抗在TP53突变患者中早期无进展生存期（progression-free survival, PFS）下降。阿卡拉布替尼组结局较差可能与真实世界中停药率高（平均治疗20.7个月，远短于临床试验中的72个月）、耐药突变（如BTK^R665W、PLCγ2^S707Y）以及非遗传性耐药机制有关。维奈克拉联合奥比妥珠单抗的优越疗效可能归因于固定疗程方案中未见BCL-2耐药突变，以及维奈克拉的免疫调节作用（如促进CD8⁺ T细胞扩增和M1巨噬细胞极化）。不良事件方面，维奈克拉组的细胞减少和肿瘤溶解综合征更常见，但真实世界数据表明这些毒性通常可管理。COVID-19感染率较高可能与抗CD20抗体引起的体液免疫损伤有关。

**研究结论**：
在真实世界实践中，对于TP53野生型慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，维奈克拉联合奥比妥珠单抗作为一线治疗与阿卡拉布替尼相比，与更长的至下次治疗时间（TTNT）和改善的总生存期（OS）相关。尽管该方案与更高的细胞减少、感染和肿瘤溶解综合征发生率相关，但这些不良事件通常可通过支持治疗加以管理。鉴于回顾性数据库分析的局限性及潜在残余混杂因素，应谨慎解读这些发现。正在进行的随机试验（如CLL17）可能有助于进一步明确最佳一线治疗选择。