《The Egyptian Journal of Otolaryngology》：Neuromuscular electrical stimulation for dysphagia in Alzheimer’s disease: a systematic review of clinical evidence
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吞咽困难是一种高度流行且具有临床意义的并发症，涉及神经系统和神经退行性疾病，包括卒中、痴呆综合征和晚期衰弱。当代流行病学证据表明，吞咽功能受损影响相当比例的神经疾病患者，在老年和住院人群中患病率估计常超过40–60%，具体取决于疾病阶段和评估方法。该状况与吸入
吞咽困难是一种高度流行且具有临床意义的并发症，涉及神经系统和神经退行性疾病，包括卒中、痴呆综合征和晚期衰弱。当代流行病学证据表明，吞咽功能受损影响相当比例的神经疾病患者，在老年和住院人群中患病率估计常超过40–60%，具体取决于疾病阶段和评估方法。该状况与吸入性肺炎、营养不良、脱水、住院时间延长和死亡率增加密切相关，成为老年人群残疾和医疗负担的主要因素。在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）中，吞咽困难表现为渐进性多因素功能障碍，而非孤立的运动缺陷。与卒中后吞咽困难可能呈现部分恢复不同，AD相关的吞咽功能受损因皮质退变、感觉运动整合受损、进食注意力下降及口咽失用而逐渐演变。这些机制导致吞咽启动延迟、食团控制减弱、气道保护受损及吸入风险增加，尤其在中期至重度阶段。重要的是，AD中的吞咽困难在早期常被低估，尽管其与功能衰退和住院化高度相关。传统的吞咽困难管理通常包括代偿策略（如姿势调整、饮食改良和吞咽操作）以及康复方法（如口部运动训练、费力吞咽训练和感觉刺激技术）。尽管这些干预措施可改善吞咽安全性，但在AD中其有效性常因认知参与度降低、学习能力受损和对自主训练依从性差而受限。因此，辅助性神经生理学方法日益引起关注，这类方法可绕过认知限制，直接促进神经肌肉激活。神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation, NMES）已成为这样一种模式。它向舌骨上肌群和/或舌骨下肌群传递可控电脉冲，以在吞咽任务期间诱发收缩。NMES的生理学基础基于外周运动单位募集和吞咽网络内的活动依赖性神经可塑性。刺激舌骨上复合体被认为可增强舌喉抬高，从而改善气道保护、减少渗入吸入事件，并促进上食管括约肌（upper esophageal sphincter, UES）开放。舌骨下刺激可能影响喉部定位和吞咽生物力学，但其临床优越性仍有争议。当前文献的一个关键局限性在于NMES方案的显著变异性，包括电极放置（舌骨上vs舌骨下vs联合）、刺激频率、脉冲宽度、强度和疗程持续时间。这种异质性导致各研究报告的临床结果不一致，并限制了标准化方案的制定。部分证据表明，NMES结合传统吞咽疗法比单独NMES产生更优结果，提示神经肌肉促进与任务特异性训练之间存在潜在协同效应。然而，其他研究报告的附加益处极小，可能源于患者选择、疾病严重程度、刺激靶向或结果敏感性的差异。重要的是，大多数NMES研究是在卒中后吞咽困难人群中进行的，而神经退行性疾病（尤其是阿尔茨海默病）的证据仍然有限。这代表了一个关键证据缺口，因为AD相关吞咽困难在病理生理学、进展和对康复的反应方面与血管性病因根本不同。此外，AD患者常伴有认知语言障碍、失用症和积极参与传统吞咽治疗的能力下降，这可能使NMES成为该人群中特别相关的辅助干预措施。鉴于这些考虑，需要对文献进行有针对性的综合。本系统综述旨在批判性评估NMES在阿尔茨海默病吞咽困难康复中的临床有效性、安全性和应用参数。它进一步试图识别方法学不一致性，在证据允许时明确最佳刺激方法，并强调应指导未来研究和临床标准化的关键缺口。
**Study design**
该系统综述遵循PRISMA 2020指南进行，并在检索过程前建立了方案。目的是综合神经肌肉电刺激（NMES）对阿尔茨海默病（AD）伴吞咽困难个体的治疗有效性、安全性和刺激参数的当前证据。综述聚焦于2020年1月至2025年1月发表的研究，以捕捉当代NMES技术、更新的刺激方案和吞咽困难研究的最新方法学标准。该时期反映了NMES应用最相关的临床阶段，此时方案更为标准化，且器械吞咽评估（如视频荧光吞咽检查VFSS和纤维内镜吞咽评估FEES）报告更为一致。2020年前发表的研究未预先排除，但通过补充检索和引文追踪识别，仅用于背景解释和方法学比较，而非纳入主要证据综合。
**Search strategy**
在PubMed、Scopus、Web of Science、CINAHL、PsycINFO、Cochrane Library和Google Scholar中进行了全面检索。检索词结合MeSH标题和自由文本关键词：“neuromuscular electrical stimulation”、“NMES”、“dysphagia”、“swallowing impairment”、“Alzheimer’s disease”和“Alzheimer-related dementia”。应用布尔运算符、截断和短语检索以最大化检索结果。同时进行了纳入研究的参考文献列表和引文追踪。反向引文追踪识别了主要时间窗外的相关早期研究，这些研究经筛选后在适当时作为补充证据考虑。
**Eligibility criteria**
根据预先设定的纳入和排除标准筛选研究。合格研究包括诊断为AD或阿尔茨海默相关痴呆且伴有吞咽困难的成年参与者。干预措施必须包括应用于吞咽肌肉的NMES，可单独使用或结合传统吞咽治疗。传统吞咽治疗明确定义为费力吞咽训练、门德尔松手法、下巴内收姿势训练、口部运动强化练习、感觉刺激技术和饮食改良策略。考虑广泛的吞咽相关结局，包括器械测量（如VFSS或内镜评估）、验证的临床量表和功能评估。纳入的研究设计包括随机对照试验、准实验研究、队列研究、初步调查和超过5名参与者的病例系列。排除标准包括未实施NMES、吞咽困难与非神经退行性病因相关、未分层检查非阿尔茨海默痴呆形式、非同行评议来源、儿童研究、非英文文章及无法获取全文的报告。
**Data extraction**
两名独立评审员独立进行研究选择和资料提取，以最小化选择和提取偏倚。研究选择分三阶段进行：标题筛选、摘要筛选和全文资格评估。每阶段由两位评审员独立做出入选决定。评审员之间的分歧通过讨论和共识解决。若无法达成共识，则咨询第三位高级评审员做出最终决定。在最终纳入前评估评审员间一致性，以确保选择决策的一致性。提取数据包括研究特征（作者、年份、国家、设计）、参与者人口统计学（样本量、年龄、性别、AD阶段和认知评分如MMSE或MoCA）及基线吞咽特征。详细记录NMES干预参数，包括刺激波形、频率、脉冲宽度、强度、占空比、电极尺寸和放置、每次治疗持续时间、治疗频率和干预持续时间。同时收集对照治疗、结局指标和任何报告的不良事件。
**Data synthesis**
由于研究设计、人群、NMES参数和结局指标的多样性，采用叙述性综合。根据关键特征（如AD阶段、NMES方案类型和结局测量性质（器械vs临床））对研究进行分组。此外，根据干预类型（单独NMES vs NMES联合传统吞咽治疗）进行分层，以提高治疗效果的可解释性。在方法和结局充分相似时进行描述性比较。由于纳入研究数量有限且异质性较大，仅对可比较的渗入吸入量表（PAS）结局进行荟萃分析。通过引文追踪识别的2020年前补充证据因方法学异质性和干预方案差异未纳入定量综合，但考虑在定性解释中。
**Results: Study selection**
检索在主要生物医学数据库（包括PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library）中进行，使用关键词组合如“Alzheimer’s disease”、“neuromuscular electrical stimulation”和“oropharyngeal dysphagia”。数据库检索获得1284条记录。移除412篇重复后，筛选872篇标题和摘要。42篇文章被检索全文评估，9项研究符合纳入标准并被纳入最终综合。排除的主要原因是研究人群未限于AD（n=14）、缺乏NMES干预（n=8）、出版物类型不符合资格（如综述或会议摘要；n=6）以及吞咽困难归因于非神经退行性病因（n=5）。此外，通过引文追踪识别了[16]的研究。尽管相关，但由于干预方案和结局报告的差异，该研究未纳入定量综合或PRISMA计数，但在定性解释中考虑。
**Results: Study characteristics**
9项研究（N=312名参与者），发表于2020年至2025年，被纳入。研究设计包括4项随机对照试验（包括试点RCT）、2项准实验研究、1项额外试点试验、1项队列研究和1项病例系列。为提高可解释性，根据干预方法对研究进行分类。2项研究单独使用NMES，5项联合结构化吞咽治疗，2项采用假对照设计。参与者年龄范围71-85岁，多数样本包括轻至重度AD个体。NMES与多个领域的吞咽功能改善相关。渗入吸入量表（PAS）评分在9项研究中的6项改善（降低1-3分）。功能性经口摄食量表（FOIS）评分在所有7项报告研究中改善（增加1-2级），而EAT-10评分在所有3项报告研究中降低。器械检查结果也显示舌骨位移增强和咽部残留减少。4项研究报告吞咽时间改善。详细研究特征（包括明确定义的对照干预，如费力吞咽训练、姿势策略和结构化康复方案）展示于表1。
**Results: NMES intervention parameters**
NMES方案在各研究中存在差异，但在关键参数上呈现趋同。多数研究使用临床可用系统（如VitalStim、Ampcare）。典型刺激参数包括频率60-80 Hz、脉冲宽度300-700 μs、强度范围从感觉阈值到运动阈值。每次治疗持续时间15-40分钟，总治疗时长2-8周。电极放置主要针对舌骨上区域，单独或结合舌骨下肌肉（表2）。
**Results: Effects of NMES on swallowing outcomes**
NMES与多项吞咽相关结局的改善相关；然而，研究结果并非一致，鉴于方法学变异性和频繁的联合干预，应谨慎解释。多数研究使用器械评估——视频荧光吞咽检查（VFSS）和纤维内镜吞咽评估（FEES）——通过渗入吸入量表（PAS）评估吞咽安全性。PAS评分主要来自多数研究的VFSS，而基于FEES的评估使用较少。然而，测量方案（如食团稠度、逐帧分析）和评估者盲法的报告不一致，限制了可比性并增加了潜在检测偏倚。6项研究报告PAS评分降低（范围：1-3分）；然而，改善在单独NMES和联合治疗设计中均观察到，限制了归因于单独NMES。舌骨位移——纳入研究中通过VFSS评估——在4项研究中显示改善，但测量方法（前向vs向上位移）报告不一致。咽部残留（会厌谷和梨状窦）在5项研究中减少，主要基于FEES或VFSS结果。功能结局：功能结局显示一致趋势，FOIS在所有报告研究中改善，EAT-10评分在测量时降低。然而，这些结局部分主观，可能受缺乏评估者盲法影响。认知影响：亚组分析显示认知损害程度可能影响对NMES的反应性。轻-中度AD参与者在吞咽结局上显示更大改善（SMD=?0.82，95% CI ?1.21至?0.43）相比重度阶段（SMD=?0.41，95% CI ?0.79至?0.03）。组间差异无统计学意义（p=0.09），仅表明早期疾病阶段反应性更高的趋势。该趋势提示早期认知损害可能允许更好地与治疗的行为成分参与。重要的是，严重认知衰退的存在并未排除获益，表明NMES可能在AD严重程度谱系中保持临床可用性。
**Results: Clinical outcomes**
没有研究评估临床终点如肺炎、住院或死亡率，突显当前文献中的关键证据缺口。尽管更广泛的吞咽困难研究表明吞咽安全性改善和吸入严重程度降低与肺炎风险降低相关，但尚不清楚NMES是否在AD个体中产生类似的下游临床益处。这一局限性强调了未来研究需要纳入临床有意义的终点和长期随访，以确定NMES在生理改善之外的现实世界影响。
**Results: Subgroup analysis: influence of disease severity**
轻-中度AD参与者显示更大改善（SMD=?0.82，95% CI ?1.21至?0.43）相比重度疾病患者（SMD=?0.41，95% CI ?0.79至?0.03）。差异无统计学意义（p=0.09），仅表明早期疾病阶段反应性更高的趋势。
**Results: Safety and adverse effects**
未报告严重不良事件。轻微效应包括轻度皮肤刺激（n=7）、电极下方一过性不适和轻度疲劳。无参与者因不良事件停止治疗。NMES耐受性良好，即使在晚期认知损害个体中。
**Results: Risk of bias assessment and certainty of evidence**
使用Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2）对随机试验进行评估，使用ROBINS-I框架对非随机研究进行评估。总体而言，研究显示低至中度偏倚风险，非随机设计对混杂和选择偏倚更敏感。多数随机试验充分描述了随机化程序。然而，由于NMES的可感知性，参与者和治疗师盲法通常不可行。结局评估者盲法——特别是对VFSS解读——报告不一致，引入了潜在检测偏倚。小样本量（12-57名参与者）导致了不精确性和宽置信区间。此外，刺激参数和电极放置的异质性限制了研究间的可比性，并降低了多项结局的合并荟萃分析的可行性。
**Results: Overall evidence synthesis**
总体而言，NMES与吞咽生理学和功能结局的改善相关；然而，由于研究间方法学变异性，证据的强度和一致性有限。当NMES与结构化吞咽治疗联合且用于轻-中度AD个体时，通常观察到更大改善。然而，由于频繁的联合干预、研究设计和结局指标的异质性以及总体偏倚风险，NMES的独立效应无法明确确定。在各研究中，改善最常在吞咽生物力学（如舌骨抬高和上食管括约肌开放）、渗入吸入减少和功能性经口摄食方面报告。然而，这些发现并非在所有研究中一致。总体而言，虽然NMES作为辅助干预显示出潜在临床获益，但当前证据不足以支持明确临床推荐。证据质量仍受小样本量、异质性方案和短期随访的限制。
**Discussion**
本综述的发现表明，神经肌肉电刺激（NMES）可能为阿尔茨海默病（AD）个体的吞咽功能提供临床有意义的改善，尤其是在与传统吞咽困难康复结合时。这种获益模式与更广泛的吞咽困难研究一致，显示NMES后舌喉抬高改善、气道保护增强和吞咽功能结局更好。机制上，NMES被认为增强神经肌肉募集并支持吞咽肌肉的活动依赖性神经可塑性，可能补偿AD中常见的自主运动驱动减弱。历史上，NMES从21世纪初的早期实验应用发展到多学科吞咽困难管理中更结构化和临床整合的方案。尽管有这一进展，治疗参数和临床应用的标准化仍不完整，导致报告结局的变异性。纳入研究的一个关键局限性是高偏倚可能性。在许多情况下，NMES与既定吞咽困难治疗联合实施，使其独立效应难以分离。此外，缺乏盲法，特别是对于主观结局如功能性经口摄食量表（FOIS）和EAT-10，引入了显著的评估者和期望偏倚。安慰剂效应在康复研究中已充分记录，可能进一步混淆治疗效果的解释。这些方法学限制要求谨慎解读发现，并强调需要严格对照试验。与其他痴呆综合征的比较：尽管AD特异性证据有限，但涉及其他痴呆（包括帕金森病痴呆、路易体痴呆和额颞叶痴呆）的小型研究报告了NMES后吞咽时间和安全性的广泛相似改善。然而，这些条件下的治疗反应可能受额外运动或认知波动影响。与这些组相比，AD患者尽管认知衰退，可能保留相对较好的运动输出，这可能促进NMES辅助的吞咽肌肉激活。尽管有这些观察，但缺乏跨痴呆亚型的直接比较试验，无法得出稳健的跨痴呆结论。患者特征和异质性的影响：异质性仍然是NMES研究的核心局限性。吞咽困难严重程度、合并症、疾病进展和症状发作时间的差异影响治疗反应性，但很少进行分层。更广泛吞咽困难文献的证据表明，中度（而非重度）吞咽困难的个体获得更大的功能增益，强调了需要表型特异性和阶段特异性试验设计。标准化参与者选择和报告对于识别哪些患者特征获益最多至关重要。方案和结局指标的变异性：刺激参数、电极放置、治疗频率和每次治疗持续时间的显著不一致限制研究间的可比性。缺乏标准化NMES方案已被反复强调为生成强临床指南的主要障碍。同时，结局指标范围从主观临床量表到器械评估如VFSS和FEES。更广泛采用验证和可重复的测量指标（如渗入吸入量表或MBSImP）将提高数据质量并促进荟萃分析合成。维持治疗、强化疗程和治疗后回归：纳入研究均未检查NMES获益在停止治疗后是否持续，也未检查是否需要维持或强化疗程来维持改善。这一缺口在AD中尤为关键，因为预计会进行性神经肌肉衰退。来自卒中和帕金森群体的证据表明，NMES相关改善可能在数周或数月内减弱，除非通过持续治疗加强。AD中是否发生类似回归尚不清楚，但痴呆相关吞咽困难的神经退行性轨迹表明结构化维持计划可能具有临床获益。因此，未来研究应评估生理和功能改善的持久性，确定最佳强化疗程时间表，并调查持续或间歇性NMES是否影响长期结局如吸入性肺炎、营养不良、住院或死亡率。安全性和耐受性考虑：在纳入研究中，NMES总体耐受性良好，仅有轻微一过性效应如轻度皮肤刺激。然而，安全性报告不一致，且常缺乏结构化监测。鉴于AD个体可能感觉意识减弱、难以表达不适以及易疲劳或皮肤破损，不良事件报告不足是可能的。未来研究应纳入系统性安全性监测，包括护理人员报告、定期皮肤评估和验证的不适量表，以更好描述该人群的耐受性。临床实践意义：尽管存在方法学局限性，新兴证据表明NMES可能是管理AD相关吞咽困难的有用辅助手段。NMES应被概念化并非传统治疗的独立替代品，而是作为可能增强神经肌肉激活并促进吞咽任务参与的辅助模式，特别是在自主控制减弱的患者中。通过即使在认知衰退损害自主参与时也能促进肌肉激活，NMES可能帮助弥合受损皮质驱动与安全吞咽所需肌肉努力之间的差距。这在AD中尤其相关，因为失用症、注意力缺陷和记忆损害常减少对传统治疗的参与。然而，临床医生应在此人群中谨慎应用NMES，根据认知状态、疾病严重程度和护理人员支持调整方案，同时避免从卒中方案直接外推。个性化治疗计划和密切监测对于优化安全性和治疗获益至关重要。总体综合：NMES作为阿尔茨海默病吞咽困难的辅助治疗显示出前景；然而，其精确临床作用仍有待定义。当前证据基础受限于小样本量、方法学异质性、结局指标可变性以及缺乏长期随访。为加强临床推荐，未来研究应优先设计良好的随机对照试验，采用标准化刺激方案、一致且验证的评估工具、痴呆特异性分层以及严格的安全性报告。重要的是，研究必须纳入延长随访以解决持久性、维持治疗需求以及对肺炎和死亡率等医学结局的潜在影响。建立这一证据基础对于制定清晰、基于证据的NMES使用指南至关重要。综合来看，虽然NMES显示出潜在获益，但当前证据支持其主要作为辅助干预，关于其独立有效性的明确结论仍为时过早。
**Conclusion**
NMES似乎是阿尔茨海默病吞咽困难的一种可行且耐受性良好的辅助干预措施，证据表明吞咽结局可能有（而非确定性）改善。然而，研究结果间不一致，且受方法学异质性、小样本量和偏倚风险的限制。因此，NMES的独立有效性尚无法确定，其当前作用应在综合吞咽困难管理中视为补充性而非确定性。
**Future research directions**
推进NMES作为阿尔茨海默相关吞咽困难的验证干预措施需要设计良好、足够效力的随机对照试验，采用标准化刺激参数。未来研究应采纳病因特异性方法，反映AD相关吞咽困难的独特病理生理学，并纳入严格的方法学设计以最小化偏倚。需要长期随访以评估治疗效果的持久性和强化疗程的需求。此外，整合护理人员支持的递送模型可能增强可行性和依从性，尤其在中度至重度AD中。最后，结合器械、功能、营养和生活质量测量的综合结局框架对于全面捕捉NMES在该人群中的临床影响至关重要。
